Valore Predittivo della Malattia Residua Minima per la Recidiva Postoperatoria e l'Inibitore PD-1 Adiuvante nell'HCC

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è una delle principali neoplasie maligne a livello globale e una delle cause primarie di mortalità nei pazienti affetti da malattia epatica cronica. Sebbene la resezione curativa rappresenti una strategia terapeutica cruciale, la recidiva postoperatoria rimane un ostacolo significativo. Evidenze emergenti suggeriscono che la terapia adiuvante con inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), come gli inibitori di PD-1/PD-L1, possa migliorare la sopravvivenza libera da malattia; tuttavia, identificare il sottogruppo di pazienti con maggiore probabilità di beneficiarne rimane una sfida. Teoricamente, i pazienti ad alto rischio di malattia residua minima (MRD) dopo l'intervento chirurgico rappresentano il bersaglio ideale per il trattamento adiuvante. L'attuale pratica clinica si basa su surrogati patologici indiretti della MRD, come l'invasione microvascolare, la scarsa differenziazione o i noduli satelliti, che mancano di sufficiente sensibilità e specificità.

Il DNA libero (cfDNA), con la sua breve emivita, riflette dinamicamente l'evoluzione del tumore, rendendolo uno strumento promettente per il monitoraggio delle recidive. I geni GNB4 e Riplet sono localizzati all'interno di isole CpG fortemente associate all'epatocarcinogenesi. Abbiamo sviluppato primer specifici e sonde fluorescenti mirati alle loro sequenze convertite con bisolfito per consentire il rilevamento selettivo basato su PCR degli alleli metilati. Il monitoraggio della MRD tramite lo stato di metilazione di *GNB4/Riplet* offre quindi un metodo potenziale per la valutazione dinamica della progressione e della recidiva tumorale, ottimizzando la stratificazione del rischio del paziente e guidando le decisioni terapeutiche.

Per valutare questo approccio, condurremo uno studio prospettico di coorte multicentrico per indagare il valore predittivo della MRD per la recidiva e il beneficio della terapia adiuvante. Lo studio comprende due coorti: 1) una coorte di Sorveglianza Attiva, che subisce una valutazione della MRD pre-operatoria seguita da una regolare sorveglianza post-operatoria e test seriali della MRD; e 2) una coorte di Terapia Adiuvante, che riceve una valutazione della MRD pre-operatoria seguita dalla terapia adiuvante standard con inibitore di PD-1 insieme al monitoraggio seriale della MRD. Questo studio mira a validare uno strumento più efficace per prevedere le recidive e identificare i pazienti con maggiore probabilità di beneficiare dell'immunoterapia adiuvante.