Valor Preditivo da Doença Residual Mínima para a Recorrência Pós-Operatória e Adjuvante do Inibidor de PD-1 no CHC
Valor Preditivo da Doença Residual Mínima para a Recorrência Pós-operatória e do Inibidor PD-1 Adjuvante no Carcinoma Hepatocelular: Um Estudo Prospectivo e Multicêntrico
O carcinoma hepatocelular (HCC) é uma das principais causas globais de mortalidade relacionada com cancro. Embora a ressecção curativa seja fundamental, as elevadas taxas de recorrência pós-operatória continuam a ser um grande desafio. Os inibidores do ponto de controlo imunitário (ICIs) adjuvantes mostram-se promissores na melhoria dos resultados, mas faltam biomarcadores para identificar os doentes que beneficiarão. Os fatores de risco clinicopatológicos atuais para doença residual mínima (MRD) são subóptimos em sensibilidade e especificidade.
A análise de ADN tumoral circulante (ctDNA), que reflete a dinâmica tumoral em tempo real, oferece uma abordagem promissora para a deteção de MRD. Este estudo foca-se no estado de metilação de GNB4 e Riplet – genes localizados em ilhas CpG associadas ao HCC – utilizando um ensaio personalizado de conversão por bissulfito e qPCR para detetar de forma sensível alelos metilados, permitindo assim a monitorização de MRD.
Para validar clinicamente esta abordagem, realizaremos um estudo de coorte prospetivo e multicêntrico, avaliando o valor preditivo do teste de metilação serial de *GNB4/Riplet* para recorrência e benefício da terapêutica adjuvante.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O carcinoma hepatocelular (CHC) é uma das principais malignidades globais e uma causa primária de mortalidade em doentes com doença hepática crónica. Embora a ressecção curativa ofereça uma estratégia de tratamento crítica, a recorrência pós-operatória permanece um grande obstáculo. Evidências emergentes sugerem que a terapia adjuvante com inibidores de checkpoint imunológico (ICI), como inibidores de PD-1/PD-L1, pode melhorar a sobrevivência livre de doença; no entanto, identificar o subgrupo de doentes com maior probabilidade de beneficiar permanece um desafio. Teoricamente, os doentes com alto risco de doença residual mínima (DRM) pós-cirurgia representam o alvo ideal para o tratamento adjuvante. A prática clínica atual baseia-se em marcadores patológicos indiretos de DRM, como invasão microvascular, má diferenciação ou nódulos satélites, que carecem de sensibilidade e especificidade suficientes.
O DNA livre de células (cfDNA), com a sua curta meia-vida, reflete dinamicamente a evolução do tumor, tornando-o uma ferramenta promissora para monitorizar a recorrência. Os genes GNB4 e Riplet estão localizados em ilhas CpG fortemente associadas com a hepatocarcinogénese. Desenvolvemos primers específicos e sondas fluorescentes direcionadas às suas sequências convertidas por bissulfito para permitir a deteção seletiva de alelos metilados baseada em PCR. Monitorizar a DRM através do estado de metilação de *GNB4/Riplet* oferece, assim, um método potencial para avaliação dinâmica da progressão e recorrência do tumor, otimizando a estratificação de risco do doente e orientando decisões terapêuticas.
Para avaliar esta abordagem, realizaremos um estudo de coorte prospetivo e multicêntrico para investigar o valor preditivo da DRM para recorrência e benefício da terapia adjuvante. O estudo compreende duas coortes: 1) uma Coorte de Vigilância Ativa, submetida a uma avaliação de DRM pré-operatória seguida de vigilância pós-operatória regular e testes seriados de DRM; e 2) uma Coorte de Terapia Adjuvante, que recebe avaliação de DRM pré-operatória seguida de terapia adjuvante padrão com inibidor de PD-1 juntamente com monitorização seriada de DRM. Este estudo visa validar uma ferramenta mais eficaz para prever recorrência e identificar os doentes com maior probabilidade de beneficiar da imunoterapia adjuvante.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Wanguang Zhang
- Número de telefone: 13886195965
- E-mail: wgzhang@tjh.tjmu.edu.cn
Locais de estudo
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Hubei
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Wuhan, Hubei, China, 430000
- Division of Hepato-Pancreato-Biliary Surgery, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- Idade entre 18 e 75 anos, inclusive, independentemente do género.
- Pacientes recém-diagnosticados, sem tratamento prévio para CHC.
- Ter recebido tratamentos radicais, como ressecção hepática ou ablação por micro-ondas.
- Apresentar pelo menos um dos fatores de risco para recidiva tumoral, como invasão microvascular/macrovascular, baixa diferenciação, nódulos satélites, múltiplos tumores e diâmetro tumoral superior a 5 cm.
- Pontuação de função hepática de Child-Pugh ≤ 7.
- Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
- Ausência de doenças orgânicas graves que afetem o coração, pulmões, cérebro ou outros órgãos principais.
Critérios de Exclusão:
- Histórico de outras neoplasias malignas.
- CHC recorrente.
- Terapia sistémica prévia para CHC.
- Incapacidade de completar o seguimento e monitorização dinâmica de DRM.
- Apresentar um distúrbio de imunodeficiência.
- Alergia a inibidores de PD-1 ou intolerância a tratamentos relacionados.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Não randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Comparador Ativo: Cohorte de monitorização ativa pós-operatória
A coorte de monitorização ativa pós-operatória recolheu uma única amostra de sangue para monitorização de MRD antes da cirurgia e, posteriormente, recolheu dinamicamente amostras de sangue para monitorização de MRD em cada consulta de seguimento após a cirurgia.
Esta coorte apenas recebeu monitorização ativa após a cirurgia.
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Os doentes na coorte de monitorização ativa apenas receberam acompanhamento regular e testes MRD após a cirurgia.
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Experimental: Cohorte de terapia adjuvante com inibidor de PD-1 pós-operatório
A coorte pós-operatória de inibidores de PD-1 em adjuvância recolheu uma amostra de sangue para monitorização de MRD antes da cirurgia, e recolheu dinamicamente amostras de sangue para monitorização de MRD em cada consulta de seguimento após a cirurgia.
Esta coorte recebeu apenas tratamento assistido regular com inibidores de PD-1 após a cirurgia.
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Os pacientes na coorte de tratamento adjuvante pós-operatório receberam terapia adjuvante regular com inibidor de PD-1 (Sintilimab), uma vez a cada 21 dias, num total de 8 vezes, e foram submetidos a testes dinâmicos de MRD.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência livre de doença (DFS)
Prazo: Desde a data da cirurgia até à data da primeira recidiva documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses.
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DFS é definido como o tempo desde a cirurgia até à primeira recorrência.
A diferença em DFS entre as duas coortes é comparada.
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Desde a data da cirurgia até à data da primeira recidiva documentada ou data de morte por qualquer causa, o que ocorrer primeiro, avaliado até 60 meses.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Sobrevivência global (OS)
Prazo: Desde a data da cirurgia até à data de óbito por qualquer causa, avaliado até 96 meses.
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O SG é definido como o tempo desde a cirurgia até à data da morte.
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Desde a data da cirurgia até à data de óbito por qualquer causa, avaliado até 96 meses.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Associação entre o estado dinâmico da Doença Residual Mínima (MRD) e a Sobrevivência Livre de Doença (DFS)
Prazo: Desde a linha de base até 24 meses.
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A eficácia preditiva da monitorização dinâmica de MRD para recorrência.
O MRD será avaliado em amostras de sangue periférico em momentos específicos.
A associação entre o estado do MRD (positivo/negativo) e o DFS será quantificada através da regressão de riscos proporcionais de Cox.
A análise primária avaliará a razão de risco para recorrência ou morte em participantes MRD-positivos versus MRD-negativos.
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Desde a linha de base até 24 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Estimado)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- CHALLENGE-04
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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