Uno Studio Clinico di Fase II/III per Valutare HLX22 in Combinazione con HLX87 come Trattamento di Prima Linea in Pazienti con Carcinoma Mammario Ricorrente o Metastatico HER2-Positivo

Criteri di inclusione:

• 1. Avere una piena comprensione del contenuto, del processo e delle possibili reazioni avverse dello studio prima dello studio e firmare il modulo di consenso informato (ICF); partecipare volontariamente allo studio; essere in grado di completare lo studio secondo i requisiti del protocollo; 2. Età ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF, maschio o femmina; 3. Carcinoma mammario confermato istopatologicamente che soddisfa i seguenti criteri:

  1. Carcinoma mammario avanzato o metastatico.
  2. HER2-positivo come determinato dal laboratorio centrale, definito come IHC 3+, o IHC 2+ e ISH+.

  3. Positivo o negativo per il recettore ormonale HR (incluso il recettore degli estrogeni [ER] e il recettore del progesterone [PgR]) come determinato dal laboratorio centrale Nota: Secondo le linee guida della American Society of Clinical Oncology e del College of American Pathologists, HR-positivo è definito come: colorazione ER e/o PgR in ≥ 1% dei nuclei delle cellule tumorali; HR-negativo è definito come: colorazione ER in < 1% dei nuclei delle cellule tumorali e colorazione PR in < 1% dei nuclei delle cellule tumorali.

     I soggetti devono fornire tessuti tumorali raccolti al momento o dopo l'insorgenza di malattia localmente avanzata o metastatica (si consiglia entro 6 mesi prima della firma dell'ICF e al momento o dopo l'insorgenza di malattia localmente avanzata o metastatica) per il rilevamento dei livelli di espressione di HER2 e HR; se i precedenti tessuti tumorali non sono disponibili, è richiesto di ottenere tessuti tumorali per il test.

  4. Nessuna precedente chemioterapia o terapia mirata HER2 per carcinoma mammario avanzato o metastatico (è consentita 1 linea di terapia endocrina). È consentita una precedente terapia neoadiuvante o adiuvante, ma l'intervallo libero da malattia dal completamento del trattamento alla diagnosi di malattia avanzata o metastatica deve essere superiore a 6 mesi.

  5. Almeno una lesione misurabile come valutata dall'imaging centrale secondo RECIST v1.1, che non ha ricevuto alcun trattamento locale inclusa la radioterapia (lesioni situate in aree precedentemente sottoposte a radioterapia possono essere selezionate come lesione bersaglio se è confermata la progressione). Le lesioni bersaglio non devono consistere esclusivamente di metastasi cerebrali o ossee.

  6. È richiesto un periodo di washout se il soggetto ha precedentemente ricevuto i seguenti trattamenti prima della randomizzazione:

  1. Chirurgia: periodo di washout di ≥ 4 settimane dalla fine dell'intervento chirurgico;
  2. Radioterapia (inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace): ≥ 4 settimane (radioterapia stereotassica palliativa ad altri siti: ≥ 2 settimane);
  3. Terapia ormonale: ≥ 3 settimane;
  4. Immunoterapia (immunoterapia non basata su anticorpi): ≥ 3 settimane;
  5. Clorochina/idrossiclorochina: ≥ 14 giorni
  6. Farmaci mirati a piccole molecole: ≥ 2 settimane o 5 emivite (qualunque sia più lungo) 7. Punteggio dello stato di performance Eastern Cooperative Oncology Group entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio: 0-1.

  8. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane. 9. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) (-) e anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) (-). In caso di HBsAg (+) o HBcAb (+), il DNA del virus dell'epatite B (HBV-DNA) deve essere < 2500 copie/mL, 500 UI/mL, o entro l'intervallo di riferimento del sito dello studio.

  10. Anticorpo HCV (-); in caso di anticorpo HCV (+), è richiesto un test HCV-RNA negativo per l'arruolamento. Pazienti con coinfezione da epatite B e C (positivi per HBsAg o HBcAb e positivi per anticorpo HCV) non sono ammessi all'arruolamento.

  11. Anticorpo HIV (-). 12. Funzioni d'organo adeguate come definite dai seguenti criteri (nessuna trasfusione di sangue o trattamento con albumina, trombopoietina umana ricombinante o fattore stimolante le colonie [CSF] entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio): 13. Donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza nel sangue entro 7 giorni prima della prima dose. Donne in età fertile e soggetti maschi con partner femminili in età fertile devono adottare una misura contraccettiva approvata medicalmente (es., dispositivo contraccettivo intrauterino, pillole contraccettive o preservativi) durante il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento dello studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Storia di una seconda neoplasia maligna entro 3 anni prima della firma dell'ICF, eccetto neoplasie maligne in stadio precoce (carcinoma in situ o tumori di stadio I) che hanno ricevuto trattamento radicale, come carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma cervicale in situ, cancro alla prostata localizzato, carcinoma duttale in situ della mammella e carcinoma papillare della tiroide.

  2. Uso precedente di doxorubicina con una concentrazione di > 360 mg/m² (o equivalente); nota: farmaci equivalenti includono epirubicina > 720 mg/m², mitoxantrone > 120 mg/m², idarubicina > 90 mg/m² e doxorubicina liposomiale o altre antracicline equivalenti o superiori a 360 mg/m² di doxorubicina. Se viene utilizzata più di un'antraciclina, la dose cumulativa non deve superare l'equivalente di 360 mg/m² di doxorubicina.

  3. Trattamento precedente con ADC inclusi derivati dell'exatecan che contengono inibitori della topoisomerasi I.

  4. Malattie cardiovascolari non controllate o significative, inclusa una delle seguenti:

  1. Storia di infarto miocardico o insufficienza cardiaca cronica sintomatica (Classe II-IV della New York Heart Association) entro 6 mesi prima della firma dell'ICF. Se il livello di troponina allo screening è superiore all'intervallo di riferimento (secondo il laboratorio locale) ma non ci sono sintomi correlati all'infarto miocardico, deve essere eseguita una consultazione cardiologica prima della prima dose dei farmaci dello studio per escludere l'infarto miocardico.
  2. Ipertensione non controllata.
  3. Aritmia non controllata e/o clinicamente significativa.
  4. QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) medio > 470 ms per le femmine e > 450 ms per i maschi, mediato da tre ECG a 12 derivazioni allo screening.
  5. Storia di prolungamento dell'intervallo QT correlato ad altri farmaci che richiedono l'interruzione, o qualsiasi farmaco concomitante attuale noto per prolungare l'intervallo QT e portare a Torsade de Pointes.
  6. Sindrome del QT lungo congenita e storia familiare di sindrome del QT lungo.
  7. Ecocardiografia: frazione di eiezione ventricolare sinistra < 55%. 5. Incidenti cerebrovascolari entro 6 mesi prima della prima dose dei farmaci dello studio.

  6. Storia di polmonite/interstiziopatia polmonare (ILD) (non infettiva) che richiede steroidi, ILD/polmonite attuale o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa dall'imaging allo screening.

  7. Uso di agenti immunosoppressori entro 14 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio, eccetto l'uso di glucocorticoidi intranasali, glucocorticoidi inalati o glucocorticoidi sistemici di <10 mg/giorno di prednisone/prednisolone o equivalente.

  8. Malattia intercorrente polmonare clinicamente significativa inclusa ma non limitata a qualsiasi disturbo polmonare sottostante (es., embolia polmonare, asma grave, broncopneumopatia cronica ostruttiva grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico significativo ecc., entro 3 mesi prima della somministrazione), qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (es., artrite reumatoide, sindrome di Sjögren, sarcoidosi ecc.) con coinvolgimento polmonare e/o precedente resezione polmonare.

  9. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici, antivirali o antifungini entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio.

  10. Presenza di compressione del midollo spinale o metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche, definite come non trattate e sintomatiche o che richiedono l'uso di corticosteroidi o anticonvulsivanti per controllare i sintomi. Pazienti con metastasi cerebrali stabili possono essere arruolati. Pazienti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e non richiedono trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti possono essere arruolati dopo il recupero dalle reazioni avverse alla radioterapia. Se è stata eseguita radioterapia cerebrale totale, l'intervallo tra la fine della radioterapia e la prima dose dei farmaci dello studio deve essere di almeno 4 settimane.

  11. Tossicità residua da precedente terapia antitumorale che non si è risolta a Grado ≤ 1 secondo NCI-CTCAE V6.0 o al livello basale (eccetto alopecia).

Nota: pazienti con tossicità croniche, stabili di Grado 2 (definite come non peggiorate a ≥ Grado 2 per almeno 3 mesi prima dell'arruolamento e gestite con cure mediche standard) prima dell'arruolamento che sono considerate dallo sperimentatore correlate a precedente terapia antitumorale possono essere arruolati; esempi includono: neuropatia indotta da chemioterapia, affaticamento e tossicità residue da precedente immunoterapia (endocrinopatie di Grado 1 o 2, che possono includere ipotiroidismo/ipertiroidismo, diabete mellito di tipo 1, iperglicemia, insufficienza surrenalica, ipofisite e ipopigmentazione/vitiligine).

12. Presenza di tubercolosi attiva. 13. Aver ricevuto trattamento con vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima dose dei farmaci dello studio. Nota: se il paziente è stato arruolato, i vaccini vivi non devono essere somministrati durante lo studio e entro 30 giorni dopo l'ultimo trattamento dello studio.

14. Partecipazione ad altri studi clinici entro 30 giorni prima della firma dell'ICF, a meno che lo studio clinico sia osservazionale (non interventistico) o il paziente si trovi nella fase di follow-up di uno studio interventistico.

15. Storia nota di grave reazione allergica a preparazioni proteiche macromolecolari, ipersensibilità all'ingrediente dei prodotti investigativi o grave ipersensibilità a qualsiasi eccipiente dei farmaci dello studio.

16. Storia nota di abuso di farmaci psicotropi o tossicodipendenza. 17. Donne in gravidanza o in allattamento. 18. Altri fattori, come determinato dallo sperimentatore, che possono portare a interruzione prematura del trattamento. Ad esempio, altre condizioni mediche gravi (inclusi disturbi mentali) che richiedono terapia concomitante, gravi anomalie di laboratorio, fattori familiari o sociali e altre condizioni che possono influenzare la sicurezza dei soggetti o la raccolta dei dati dello studio.