T-DXd rispetto a THP per il cancro al seno precoce HER2-positivo a medio rischio

Criteri di inclusione:

1. Femmina, età ≥18 anni alla randomizzazione
2. Partecipanti con HER2-positivo invasivo, non trattato, valutato localmente (IHC 3+ o ISH+) secondo le linee guida ASCO-CAP (Wolff et al 2018), massimo 6 settimane prima della registrazione
3. Stadio clinico alla presentazione (basato sulla valutazione della mammografia o della risonanza magnetica mammaria): cT2 (>2 cm, ≤ 5 cm), cN0, M0 come determinato dal sistema di stadiazione AJCC, 8a edizione (Hortobagyi et al 2017).
4. Consenso informato scritto: in grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato e nel presente protocollo.
5. LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima della randomizzazione
6. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1

7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo entro 14 giorni prima della randomizzazione come descritto: conta piastrinica ≥ 100.000/mm3; Emoglobina ≥ 9,0 g/dl; Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/mm3; Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3×ULN; Bilirubina totale ≤ 1,5×ULN; Albumina sierica ≥ 2,5 g/dL; CrCL ≥ 30 ml/min come determinato da Cockcroft Gault (utilizzando il peso corporeo effettivo). Rapporto internazionale normalizzato o tempo di protrombina e tempo di tromboplastina parziale o tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 × ULN. Tutti i parametri devono essere i risultati più recenti disponibili.

   Nota: la trasfusione (globuli rossi o piastrine) o la somministrazione di G-CSF non è consentita nei 14 giorni precedenti il ​​giorno in cui viene valutata la funzionalità del midollo osseo, o in qualsiasi momento successivo a questo giorno e prima di C1D1.

8. Adeguato periodo di washout del trattamento prima della randomizzazione, definito come: intervento chirurgico maggiore ≥ 4 settimane; Radioterapia inclusa radioterapia stereotassica palliativa al torace ≥ 4 settimane; Radioterapia stereotassica palliativa ad altre aree anatomiche inclusa la radioterapia dell'intero cervello (vedere Criteri di esclusione 2) ≥ 2 settimane; Chemioterapia antitumorale [immunoterapia (terapia non basata su anticorpi)], terapia con retinoidi, terapia ormonale ≥ 3 settimane; Terapia antitumorale basata su anticorpi ≥ 4 settimane; Agenti mirati e piccole molecole ≥ 2 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia il periodo più lungo; Nitrosouree o mitomicina C ≥ 6 settimane; TKI approvati per il trattamento del NSCLC ≥ 1 settimana; Clorochina/Idrossiclorochina ≥ 14 giorni; Terapia di reinfusione di ascite libera e concentrata (CART), shunt peritoneale o drenaggio di versamento pleurico, ascite o versamento pericardico ≥ 2 settimane prima della valutazione dello screening.

9. Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato. Per le donne in età fertile, deve essere disponibile un risultato negativo del test di gravidanza su siero (il test deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL) alla visita di screening e del test di gravidanza con gonadotropina corionica beta-umana (β-HCG) sulle urine prima della visita. ciascuna somministrazione del trattamento in studio.

   Le donne in età fertile sono definite come quelle che non sono chirurgicamente sterili (cioè sottoposte a salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa) o in post-menopausa. Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorreiche per 12 mesi senza una causa medica alternativa.

10. Le partecipanti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dell'arruolamento e per tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Dovrebbero astenersi dall'allattare al seno durante questo periodo. La conservazione degli ovuli può essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Cancro al seno non operabile compreso il cancro al seno infiammatorio
2. Qualsiasi storia precedente di cancro al seno invasivo

3. Tumori primari multipli entro 3 anni, ad eccezione di

   • cancro cutaneo non melanoma adeguatamente resecato
   • malattia in situ trattata in modo curativo
   • altri tumori solidi trattati curativamente
4. Qualsiasi evidenza di malattia metastatica esistente (confermata da TC torace/addome, scintigrafia ossea o altri metodi secondo la pratica clinica)
5. Trattamento precedente o concomitante con agenti citotossici per qualsiasi motivo (eccetto motivi non oncologici)
6. Trattamento concomitante con altri farmaci sperimentali e partecipazione ad un altro studio clinico con qualsiasi farmaco sperimentale entro 30 giorni prima dell'ingresso nello studio
7. Comorbilità grave e rilevante che potrebbe interagire con l'applicazione di agenti citotossici o con la partecipazione allo studio/funzione d'organo inadeguata
8. Ragioni che indicano il rischio di scarsa conformità
9. Donna in età fertile definita come una donna fisiologicamente in grado di rimanere incinta e che non utilizza metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento in studio e per 3 mesi dopo l'interruzione del trattamento.
10. Uso di metodi contraccettivi ormonali orali (estrogeni e progesterone), transdermici, iniettati o impiantati, nonché di terapia ormonale sostitutiva.
11. Ha abuso di sostanze o altre condizioni mediche come condizioni cardiache o psicologiche clinicamente significative, che potrebbero, a giudizio dello sperimentatore, interferire con la partecipazione del soggetto allo studio clinico o alla valutazione dei risultati dello studio clinico.
12. Pazienti con anamnesi di infarto miocardico (MI) entro 6 mesi prima della randomizzazione, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) (classe da II a IV della New York Heart Association), soggetti con livelli di troponina superiori all'ULN allo screening (come definito dal produttore) , e senza alcun sintomo correlato al miocardio, dovrebbero sottoporsi a una visita cardiologica prima dell'arruolamento per escludere un infarto miocardico.
13. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTcF) a > 470 msec (femmine) in base alla media dell'ECG a 12 derivazioni in triplicato di screening.
14. Anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT associato ad altri farmaci che hanno richiesto l'interruzione di quel farmaco o di qualsiasi farmaco concomitante in corso noto per prolungare l'intervallo QT e causare TdP.
15. Sindrome del QT lungo congenita, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado.
16. Anamnesi di ILD/polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, presenza di ILD/polmonite in corso o in cui il sospetto di ILD/polmonite non può essere escluso mediante imaging allo screening.

17. Criteri polmonari:

    • Malattie intercorrenti clinicamente significative specifiche del polmone incluse, ma non limitate a, qualsiasi disturbo polmonare sottostante (ad es. embolia polmonare entro tre mesi dall'arruolamento nello studio, asma grave, BPCO grave, malattia polmonare restrittiva, versamento pleurico, ecc.)
    • Qualsiasi disturbo autoimmune, del tessuto connettivo o infiammatorio (inclusa l'artrite reumatoide, la sindrome di Sjogren e la sarcoidosi) per cui è documentato o si sospetta un coinvolgimento polmonare al momento dello screening. I dettagli completi del disturbo dovrebbero essere registrati nell'eCRF per i partecipanti inclusi nello studio.
    • Precedente pneumonectomia (completa)
18. Infezione incontrollata che richiede antibiotici EV, antivirali o antifungini.
19. Immunodeficienza primaria attiva, infezione attiva non controllata nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o epatite B attiva (antigene di superficie del virus dell'epatite B o anticorpo centrale del virus dell'epatite B positivo, allo screening) o infezione C. I pazienti positivi per gli anticorpi dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV. I soggetti devono essere sottoposti al test per l'HIV prima dell'arruolamento, se richiesto dalle normative locali o dal comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (CE).

20. Ricezione di vaccino vivo attenuato (i vaccini adenovirali carenti di mRNA e di replicazione non sono considerati vaccini vivi attenuati) entro 30 giorni prima della prima dose di trastuzumab deruxtecan o del trattamento standard di cura THP.

    Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante lo studio e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IMP.

21. Presenta tossicità irrisolte derivanti da precedenti terapie antitumorali, definite come tossicità (diverse dall'alopecia) non ancora risolte al Grado ≤ 1 o al basale.

    Nota: possono essere arruolati soggetti con tossicità cronica e stabile di Grado 2 (definita come nessun peggioramento al Grado 2 per almeno 3 mesi prima della randomizzazione e gestiti con il trattamento standard) che lo sperimentatore ritiene correlati a precedenti terapie antitumorali, come :

    • Neuropatia indotta dalla chemioterapia
    • Fatica

    • Tossicità residue da precedenti trattamenti IO: endocrinopatie di grado 1 o grado 2 che possono includere:

      1. Ipotiroidismo/ipertiroidismo
      2. Diabete di tipo 1
      3. Iperglicemia
      4. Insufficienza surrenalica
      5. Adrenalite
      6. Ipopigmentazione cutanea (vitiligine)
22. Allergia nota o ipersensibilità al trattamento in studio (T-DXd) o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
23. Storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
24. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti che stanno pianificando una gravidanza.
25. Anamnesi di aritmia (contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker possono essere ammessi previa discussione con il medico dello studio.