腎移植レシピエントにおける尿路感染症の予防における周術期ホスホマイシン (PERIFOS)

KT の受容体における UTI の発症の文脈では、いくつかの微生物学的要因が非常に重要であり、主に抗菌薬耐性であり、TMP/SMX で 60 ～ 100% という高い値が報告されています。 さらに、多剤耐性菌、特にESBL産生大腸菌およびアンピシリン耐性腸球菌の最近の分離も重要性を増しています。 この現象は、入院率だけでなく、入院費や抗生物質療法の費用も増加させます。 (1-3) 当院では、尿から回収した大腸菌の KT 受容体における TMP/SMX 耐性率は 89%、ESBL 産生率は約 32% です。 (4)

TMP-SMX 耐性の割合が増加しているため、異なる集団間で UTI を予防するために他の抗生物質を使用することに多くの関心が寄せられています。 この意味で、ホスホマイシンは、既知の抗生物質の他のファミリーとは共有されない独自の作用機序を持つ薬剤であり、この特徴は、この抗生物質を単独で、または他の抗生物質と組み合わせて相乗的に使用する利点を提供します。 ホスホマイシン (FOS) は、特に尿路で良好な生物学的利用能を示した壁抗生物質 (ピルビルトランスフェラーゼ阻害剤) です。 幅広い抗菌スペクトルを示していますが、重要なターゲットは腸内細菌、特に大腸菌 (UTI の最も一般的な原因) であると思われます。 FOS は、Extended Spectrum Betalactamase の E. coli 産生菌に対しても非常に優れた活性を示しています。

複数の臨床研究により、UTI の治療、特に多剤耐性菌における FOS の有効性が示されています。 (5) 周術期予防としての使用に関しては、8 件の試験によるシステマティック レビューで、FOS は医療関連 UTI の予防に効果的であることが証明されましたが、1 件の研究のみが利益を示しませんでした。 通常使用される経口投与量は、外科手術の 3 時間前と 24 時間後に FOS 3 g です。 (6)

私たちの仮説は、腎移植後 7 週間で、FOS による周術期予防は、標準的な予防 (TMP/SMX) と比較してより大きな有効性を示すというものです。 最初の 7 週間の患者あたりの UTI および BA エピソードの平均数が 0.8 エピソード / 患者であることを考慮すると、患者あたり 0.4 エピソードに減らしたい場合、平均比較式を使用すると、治療ごとに腕あたり 40 人の患者が必要になります。 80% の検出力と 95% の信頼区間を考慮します。 主な結果は、各治療群の患者あたりの尿路感染症と無症候性細菌尿のエピソードの平均数を比較することです。 副次的転帰とは、UTI 関連の敗血症、腎盂腎炎、再発性 UTI、および無症候性細菌尿の発生を指します。 安全性の結果には、血液学的および胃腸の副作用、急性拒絶反応率、糸球体濾過率、移植片喪失、および患者の死亡が含まれていました。

腎移植に適格な患者は、腎移植手術の前に研究に参加するよう招待されます。 彼らは、私たちの機関の倫理および研究委員会によって審査および承認されたインフォームド コンセントを与えられます。 研究のアームについては、以下で詳しく説明します。 この研究は、ヘルシンキ宣言の勧告に従い、治験審査委員会によって承認されました (Ref: 1649)。 無作為化は、特定のソフトウェア (www.randomization.com) を使用して、性別に従って層別化することにより、一元的に実施されました。 患者は、1:1 の比率と 4 のブロックで 2 つの並行グループのいずれかに割り当てられました。

被験者は、腎移植手術から7週間追跡されます。 結果変数は次のように定義されます。

• 尿培養陽性：分離された菌は、国際基準に応じて定義されます。 腸内細菌およびグラム陽性の場合、≥100,000 コロニー形成単位 (CFU) / mL。
• 尿路感染症：陽性の尿培養と関連する徴候または症状の存在。
• 重大な無症候性細菌尿: 100,000 CFU/mL 以上の分離から特定されます。 女性の場合、2 回目の尿培養サンプルで同じ絶縁が確認される必要があります。
• 無症候性細菌尿は重要ではない: 1000 CFU/mL 以上の分離から特定され、抗生物質治療は行われません。
• UTIによる入院：入院が必要なUTIイベント、または入院の別の理由があり、静脈内抗菌治療を必要とするIVUを発症するUTIイベントとして定義されます。

尿培養物は、朝の最初の尿から採取され、収集するおおよその量が 25 ～ 50 mL のミディアム ジェットのサンプルが得られます。 尿サンプルは、採取後最初の 1 時間以内に処理されました。

サンプルをヒト血液寒天培地とマッコンキー寒天培地に 1 マイクロリットルの校正済みループで接種し、35℃で一晩インキュベートしました。 レポートには CFU の数が含まれていました。 すべての臨床分離株は、メーカーの指示に従って、Vitek 2 (BioMérieux、リヨン、フランス) によってグラム陰性およびグラム陽性の識別カードで識別されました。 グラム陰性菌には AST-285 Vitek2 カードを使用し、グラム陽性球菌には AST-591 Vitek2 カードを使用しました (BioMérieux、リヨン、フランス)。それらは培養され、システム (バージョン 7.01) の専門家によって、Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) ガイドライン (20) に従って解釈されました。 ホスホマイシンに対する感受性は、陽イオンを補充したミュラーヒントン寒天プレート（CLSI、M07-A9）でのディスク拡散によって決定されました。細菌懸濁液を 0.5 mL Mc Farland に接種し、グルコース-6-リン酸を添加したホスホマイシン ディスク (200 マイクログラム [mcg]) を使用しました (50 mcg)。 E. coli および Enterococcus faecalis 分離株における阻害ハローの解釈は、CLSI M100-S24 (2014) 基準に基づいていました。 以下を対照として使用した：大腸菌ATCC 25922、大腸菌ATCC 35218、黄色ブドウ球菌ATCC 29213および黄色ブドウ球菌ATCC 43300。 ホスホマイシンに対する抗菌薬感受性は、大腸菌、肺炎桿菌、およびエンテロコッカス種における微量希釈ブロス法で測定されました。 分離します。 グルコース-6-リン酸 (25 mcg/ml) を添加したミュラー ヒントン ブイヨンを使用し、大腸菌 ATCC 25922、黄色ブドウ球菌 ATCC 29213、および緑膿菌 ATCC 27853 をコントロールとして含め、CLSI (M07- A10) および欧州抗菌薬感受性試験委員会 (EUCAST) 2015 基準 (20,21)。

尿培養は以下の状況で実施されます: 1.- 尿道カテーテルの除去後 48 時間。 2.- 尿管カテーテルの除去前。 3.- 腎移植後 4 週間。 4.- 腎移植後 6 週間。 5.-UTIまたはクレアチニンの上昇を示唆する尿貯留症状の場合（救急部門のアプローチが必要な場合）。 6.- 尿路感染症または重大な無症候性細菌尿の抗生物質治療後。 重大な無症候性細菌尿のエピソードがある女性の場合、これは 2 つの連続した尿培養で裏付けられる必要があります。

被験者は次のフォローアップ訪問を受けます：尿管カテーテル除去前（最初の訪問）、4週間の腎移植（2回目の訪問）、6週間（3回目の訪問）、および7週目の最後の訪問。

経過観察と尿培養の報告の両方が、各患者の CRF に記録されます。 フォローアップの協議では、有害事象も登録され、報告された場合は、制度委員会およびメキシコの保健システムの規制機関に通知されます。 介入の有効性と安全性の両方を判断するために、中間分析が行われます。