Perioperatives Fosfomycin in der Prophylaxe von Harnwegsinfektionen bei Empfängern von Nierentransplantationen (PERIFOS)

Im Zusammenhang mit der Entwicklung von UTI in Rezeptoren von KT haben einige mikrobiologische Faktoren große Bedeutung erlangt, hauptsächlich die Resistenz gegen antimikrobielle Arzneimittel, die für TMP/SMX in einer Höhe von 60 bis 100 % berichtet wurde. Darüber hinaus ist es auch von zunehmender Bedeutung, dass kürzlich multiresistente Bakterien, insbesondere ESBL-produzierende Escherichia coli und Ampicillin-resistente Enterococcus, isoliert wurden. Dieses Phänomen erhöht die Hospitalisierungsrate sowie die Kosten für den Krankenhausaufenthalt und die Antibiotikatherapie. (1-3) In unserer Einrichtung beträgt die Rate der TMP/SMX-Resistenz in Rezeptoren von KT 89 % und die ESBL-Produktion etwa 32 % unter E. coli, die aus Urin gewonnen wurden. (4)

Aufgrund der zunehmenden TMP-SMX-Resistenzrate besteht bei verschiedenen Bevölkerungsgruppen ein großes Interesse an der Verwendung anderer Antibiotika zur Vorbeugung von Harnwegsinfekten. In diesem Sinne ist Fosfomycin ein Mittel mit einem einzigartigen Wirkungsmechanismus, der nicht mit anderen Familien bekannter Antibiotika geteilt wird, diese Eigenschaft bietet Vorteile, dieses Antibiotikum allein oder sogar synergistisch in Kombination mit anderen Antibiotika zu verwenden. Fosfomycin (FOS) ist ein Wandantibiotikum (Pyruvyl-Transferase-Hemmer), das eine gute Bioverfügbarkeit insbesondere im Harntrakt gezeigt hat. Es hat ein breites antibakterielles Spektrum gezeigt, aber das wichtigste Ziel scheinen Darmbakterien zu sein, insbesondere Escherichia coli (die häufigste Ursache von HWI). FOS hat auch eine sehr gute Aktivität gegen E. coli-Produzenten von Betalactamasen mit erweitertem Spektrum gezeigt.

Mehrere klinische Studien haben die Wirksamkeit von FOS bei der Behandlung von HWI und insbesondere bei mehrfach arzneimittelresistenten Bakterien gezeigt. (5) Im Hinblick auf seine Verwendung als perioperative Prophylaxe erwies sich FOS in einer systematischen Übersichtsarbeit mit 8 Studien als wirksam zur Vorbeugung von mit dem Gesundheitswesen verbundenen Harnwegsinfektionen, jedoch zeigte nur eine Studie keinen Nutzen. Die regelmäßig verwendete orale Dosis beträgt FOS 3 g, 3 Stunden vor und 24 Stunden nach dem chirurgischen Eingriff. (6)

Unsere Hypothese ist, dass in den sieben Wochen nach Nierentransplantation die perioperative Prophylaxe mit FOS im Vergleich zur Standardprophylaxe (TMP/SMX) eine größere Wirksamkeit zeigt. In Anbetracht dessen, dass die durchschnittliche Anzahl von UTI- und BA-Episoden pro Patient in den ersten sieben Wochen 0,8 Episoden/Patient beträgt, wenn wir sie auf 0,4 Episoden pro Patient verringern wollen, erfordert die Verwendung der Mittelvergleichsformel 40 Patienten pro Arm und Behandlung unter Berücksichtigung einer Trennschärfe von 80 % und Konfidenzintervallen von 95 %. Das primäre Ergebnis wird der Vergleich der durchschnittlichen Anzahl an Episoden von Harnwegsinfektionen und asymptomatischer Bakteriurie pro Patient in jedem Behandlungsarm sein. Sekundäre Endpunkte beziehen sich auf die Entwicklung einer HWI-assoziierten Sepsis, Pyelonephritis, rezidivierenden HWI und asymptomatischer Bakteriurie. Zu den Sicherheitsergebnissen gehörten hämatologische und gastrointestinale Nebenwirkungen, die akute Abstoßungsrate, die glomeruläre Filtrationsrate, der Transplantatverlust und der Tod des Patienten.

Patienten, die für eine Nierentransplantation geeignet sind, werden vor der Nierentransplantation zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Sie erhalten eine Einwilligung nach Aufklärung, die von den Ethik- und Forschungsausschüssen unserer Einrichtung geprüft und genehmigt wird. Die Arme der Studie werden unten im Detail besprochen. Die Studie folgte den Empfehlungen der Deklaration von Helsinki und wurde vom Institutional Review Board (Ref: 1649) genehmigt. Die Randomisierung erfolgte zentral durch Stratifizierung nach Geschlecht mit einer speziellen Software (www.randomization.com). Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 und in 4er-Blöcken einer von zwei parallelen Gruppen zugeteilt.

Die Probanden werden nach der Nierentransplantation 7 Wochen lang nachbeobachtet. Die Ergebnisvariablen sind wie folgt definiert:

• Positive Urinkultur: Der isolierte Keim wird in Anlehnung an internationale Standards definiert. Für Enterobakterien und grampositive ≥100.000 koloniebildende Einheiten (KBE)/ml.
• Harnwegsinfektion: Positive Urinkultur plus Vorhandensein von damit verbundenen Anzeichen oder Symptomen.
• Signifikante asymptomatische Bakteriurie: Wird bei einer Isolierung von ≥100.000 KBE/ml identifiziert. Bei Frauen sollte die gleiche Isolierung in einer zweiten Urinkulturprobe bestätigt werden.
• Asymptomatische Bakteriurie nicht signifikant: Sie wird bei der Isolierung von ≥1000 KBE/ml identifiziert und wird nicht mit Antibiotika behandelt.
• Hospitalisierung aufgrund von UTI: Es wird als jedes UTI-Ereignis definiert, das eine Hospitalisierung rechtfertigt oder das aus einem anderen Grund für eine IVU eine IVU entwickelt, die eine intravenöse antimikrobielle Behandlung erfordert.

Die Urinkulturen werden morgens aus dem ersten Urin entnommen, wobei die Probe des mittleren Strahls mit einem ungefähren Sammelvolumen von 25 bis 50 ml erhalten wird. Die Urinproben wurden innerhalb der ersten Stunde nach der Gewinnung verarbeitet.

Die Probe wurde in Humanblut-Agar und McConkey-Agar mit einer kalibrierten 1-Mikroliter-Impföse inokuliert und über Nacht bei 35 °C inkubiert. Der Bericht enthielt die Anzahl der CFU. Alle klinischen Isolate wurden mit den gramnegativen und grampositiven Identifikationskarten von Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Frankreich) gemäß den Anweisungen des Herstellers identifiziert. AST-285 Vitek2-Karten wurden für gramnegative Bazillen und die AST-591 Vitek2-Karte für grampositive Kokken verwendet (BioMérieux, Lyon, Frankreich); Sie wurden inkubiert und dann von einem Experten des Systems (Version 7.01) und gemäß der Richtlinie M100-S24 (2014) des Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) (20) interpretiert. Die Empfindlichkeit gegenüber Fosfomycin wurde durch Scheibendiffusion auf mit Kationen ergänzten Müller-Hinton-Agarplatten (CLSI, M07-A9) bestimmt; Eine Bakteriensuspension wurde in 0,5 ml Mc Farland inokuliert, und es wurde eine mit Glucose-6-phosphat ergänzte Fosfomycinscheibe (200 Mikrogramm [mcg]) verwendet (50 mcg). Die Interpretation der Hemmhöfe in Isolaten von E. coli und Enterococcus faecalis basierte auf den Kriterien CLSI M100-S24 (2014). Als Kontrollen dienten: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 und S. aureus ATCC 43300. Die antimikrobielle Empfindlichkeit gegenüber Fosfomycin wurde mit der Mikroverdünnungsbouillonmethode in E. coli, Klebsiella pneumoniae und Enterococcus spp. bestimmt. isoliert. Es wurde Müller-Hinton-Bouillon, ergänzt mit Glucose-6-Phosphat (25 mcg/ml), verwendet, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 und Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 wurden als Kontrollen eingeschlossen und die Ergebnisse wurden gemäß CLSI (M07- A10) und Kriterien des European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) 2015 (20,21).

Eine Urinkultur wird in folgenden Situationen durchgeführt: 1.- 48 Std. nach Entfernung des Blasenkatheters. 2.- Vor dem Entfernen des Ureterkatheters. 3.- 4 Wochen nach der Nierentransplantation. 4.- 6 Wochen nach der Nierentransplantation. 5.-Im Falle von Harnstausymptomen, die auf eine Harnwegsinfektion oder erhöhtes Kreatinin hindeuten (wenn die Vorgehensweise der Notaufnahme dies erfordert). 6.- Nach antibiotischer Behandlung einer Harnwegsinfektion oder signifikanter asymptomatischer Bakteriurie. Bei Frauen mit einer Episode einer signifikanten asymptomatischen Bakteriurie sollte dies durch zwei aufeinanderfolgende Urinkulturen bestätigt werden.

Die Probanden haben die folgenden Nachsorgeuntersuchungen: vor der Entfernung des Ureterkatheters (erster Besuch), 4 Wochen Nierentransplantation (zweiter Besuch), 6 Wochen (dritter Besuch) und ein letzter Besuch in Woche 7.

Sowohl Nachsorgeuntersuchungen als auch Berichte über Urinkulturen werden in den CRFs für jeden Patienten aufgezeichnet. In den Folgekonsultationen werden auch unerwünschte Ereignisse registriert, wenn sie gemeldet werden, werden sie den institutionellen Ausschüssen und den Regulierungsbehörden des Gesundheitssystems von Mexiko gemeldet. Es wird eine Zwischenanalyse durchgeführt, um sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit der Interventionen zu bestimmen.