Fosfomicina Perioperatória na Profilaxia de Infecção do Trato Urinário em Receptores de Transplante Renal (PERIFOS)

No contexto do desenvolvimento de ITU em receptores de KT, alguns fatores microbiológicos têm ganhado grande importância, principalmente a resistência antimicrobiana, que tem sido relatada para TMP/SMX tão alta quanto 60 a 100%. Além disso, é também de importância crescente o recente isolamento de bactérias multirresistentes, em particular Escherichia coli produtora de ESBL e Enterococcus resistente à ampicilina. Esse fenômeno aumenta a taxa de internações, bem como os custos de internação e antibioticoterapia. (1-3) Em nossa instituição, em receptores de KT, a taxa de resistência a TMP/SMX é de 89% e a produção de ESBL é de cerca de 32% entre E. coli recuperada da urina. (4)

Devido ao aumento da taxa de resistência ao TMP-SMX, há muito interesse em usar outros antibióticos para a prevenção de ITU em diferentes populações. Nesse sentido, a fosfomicina é um agente com mecanismo de ação único que não compartilha com outras famílias de antibióticos conhecidas, essa característica confere vantagens ao uso desse antibiótico isoladamente ou, ainda, sinergicamente em combinação com outros antibióticos. A fosfomicina (FOS) é um antibiótico de parede (inibidor da piruviltransferase) que tem demonstrado boa biodisponibilidade, principalmente no trato urinário. Ele mostrou um amplo espectro antibacteriano, mas o alvo importante parece ser bacilos entéricos particularmente Escherichia coli (a causa mais prevalente de ITU). O FOS também mostrou uma atividade muito boa contra E. coli produtora de Betalactamases de Espectro Estendido.

Vários estudos clínicos demonstraram a eficácia do FOS no tratamento de ITUs e especialmente em bactérias multirresistentes. (5) Com relação ao seu uso como profilaxia perioperatória, em uma revisão sistemática com 8 estudos, o FOS se mostrou eficaz na prevenção de ITUs relacionadas à assistência à saúde, porém apenas um estudo não demonstrou benefício. A dose oral utilizada regularmente é FOS 3 g, 3 horas antes e 24 horas após o procedimento cirúrgico. (6)

Nossa hipótese é que nas sete semanas após o transplante renal, a profilaxia perioperatória com FOS terá maior eficácia em comparação com a profilaxia padrão (TMP/SMX). Considerando que o número médio de episódios de ITU e AB por paciente nas primeiras sete semanas é de 0,8 episódios/paciente, se quisermos diminuir para 0,4 episódios por paciente, usar a fórmula de comparação de médias exigirá 40 pacientes por braço por tratamento, isso considerando um poder de 80% e intervalos de confiança de 95%. O desfecho primário será comparar o número médio de episódios de infecção do trato urinário e bacteriúria assintomática por paciente em cada braço de tratamento. Os desfechos secundários referem-se ao desenvolvimento de sepse associada à ITU, pielonefrite, ITU recorrente e bacteriúria assintomática. Os resultados de segurança incluíram efeitos colaterais hematológicos e gastrointestinais, taxa de rejeição aguda, taxa de filtração glomerular, perda do enxerto e morte do paciente.

Os pacientes elegíveis para transplante renal serão convidados a participar do estudo, antes da cirurgia de transplante renal. Eles recebem um consentimento informado, que é revisado e aprovado pelos comitês de ética e pesquisa de nossa instituição. Os braços do estudo são discutidos em detalhes abaixo. O estudo seguiu as recomendações da Declaração de Helsinki e foi aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional (Ref: 1649). A randomização foi realizada de forma centralizada por estratificação por gênero, com software específico (www.randomization.com). Os pacientes foram divididos em dois grupos paralelos na proporção de 1:1 e em blocos de 4.

Os indivíduos serão acompanhados por 7 semanas a partir da cirurgia de transplante renal. As variáveis ​​de resultado são definidas da seguinte forma:

• Urocultura positiva: O germe isolado será definido de acordo com padrões internacionais. Para enterobactérias e gram positivos ≥100.000 unidades formadoras de colônia (UFC) / mL.
• Infecção do trato urinário: Cultura de urina positiva mais presença de sinais ou sintomas associados.
• Bacteriúria Assintomática Significativa: Será identificada a partir de isolamento ≥100.000 UFC/mL. No caso de mulheres, o mesmo isolamento deve ser comprovado em uma segunda amostra de urocultura.
• Bacteriúria assintomática não significativa: será identificada a partir do isolamento de ≥1000 UFC/mL e não receberá tratamento antibiótico.
• Internação por ITU: Será definida como qualquer evento de ITU que justifique internação ou que, tendo outro motivo de internação, desenvolva UIV que requeira tratamento antimicrobiano endovenoso.

As uroculturas serão colhidas a partir da primeira urina da manhã, obtendo-se a amostra de jato médio com volume aproximado a coletar de 25 a 50 mL. As amostras de urina foram processadas na primeira hora após a obtenção.

A amostra foi inoculada em ágar sangue humano e ágar McConkey com alça calibrada de 1 microlitro e incubada a 35ºC, durante a noite. O relatório incluía o número de CFU. Todos os isolados clínicos foram identificados com os cartões de identificação gram-negativos e gram-positivos da Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, França) seguindo as instruções do fabricante. Foram utilizados os cartões AST-285 Vitek2 para bacilos gram-negativos e o cartão AST-591 Vitek2 para cocos gram-positivos (BioMérieux, Lyon, França); eles foram incubados e então interpretados por um especialista no sistema (versão 7.01) e de acordo com a diretriz do Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) (20). A suscetibilidade à fosfomicina foi determinada por difusão em disco em placas de ágar Müeller Hinton suplementadas com cátions (CLSI, M07-A9); uma suspensão bacteriana foi inoculada em 0,5 mL Mc Farland, e um disco de fosfomicina (200 microgramas [mcg]) suplementado com glicose-6-fosfato foi usado (50 mcg). A interpretação dos halos de inibição em isolados de E. coli e Enterococcus faecalis foi baseada nos critérios CLSI M100-S24 (2014). Os seguintes foram usados ​​como controles: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 e S. aureus ATCC 43300. A sensibilidade antimicrobiana à fosfomicina foi determinada pelo método do caldo de microdiluição em E. coli, Klebsiella pneumoniae e Enterococcus spp. isolados. Caldo Müeller Hinton suplementado com glicose-6-fosfato (25 mcg/ml) foi usado, E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 e Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 foram incluídos como controles e os resultados foram interpretados de acordo com o CLSI (M07- A10) e critérios de 2015 do Comitê Europeu de Testes de Suscetibilidade Antimicrobiana (EUCAST) (20,21).

A urocultura será realizada nas seguintes situações: 1.- 48 horas após a retirada do cateter urinário. 2.- Antes da remoção do cateter ureteral. 3.- 4 semanas após o transplante renal. 4.- Às 6 semanas após o transplante renal. 5.-Em caso de sintomas de armazenamento urinário sugestivos de ITU ou creatinina elevada (se a abordagem do departamento de emergência assim o exigir). 6.- Após o tratamento antibiótico de infecção do trato urinário ou bacteriúria assintomática significativa. No caso de mulheres que apresentam episódio de bacteriúria assintomática significativa, isso deve ser comprovado em duas uroculturas consecutivas.

Os indivíduos terão as seguintes visitas de acompanhamento: antes da remoção do cateter ureteral (primeira visita), 4 semanas de transplante renal (segunda visita), 6 semanas (terceira visita) e uma visita final na semana 7.

Tanto as visitas de acompanhamento quanto os relatórios de culturas de urina são registrados nos CRFs de cada paciente. Nas consultas de acompanhamento também serão registrados os eventos adversos, se forem relatados, serão notificados aos comitês institucionais e às instituições reguladoras do sistema de saúde do México. Uma análise intermediária será realizada para determinar tanto a eficácia quanto a segurança das intervenções.