Perioperatiivinen fosfomysiini munuaissiirteen saajien virtsatieinfektion ehkäisyssä (PERIFOS)

UTI:n kehittymisen yhteydessä KT:n reseptoreissa jotkin mikrobiologiset tekijät ovat nostaneet suuren merkityksen, lähinnä antimikrobinen lääkeresistenssi, jonka TMP/SMX:n on raportoitu olevan jopa 60-100 %. Lisäksi on myös yhä tärkeämpää, että viime aikoina on eristetty useita lääkeresistenttejä bakteereita, erityisesti ESBL:ää tuottava Escherichia coli ja ampisilliiniresistentti Enterococcus. Tämä ilmiö lisää sairaalahoitojen määrää sekä sairaalahoidon ja antibioottihoidon kustannuksia. (1-3) Laitoksessamme KT:n reseptoreissa TMP/SMX-resistenssi on 89 % ja ESBL-tuotanto noin 32 % virtsasta talteenotetuista E. colista. (4)

TMP-SMX-resistenssin lisääntymisen vuoksi on paljon kiinnostusta käyttää muita antibiootteja virtsatieinfektioiden ehkäisyyn eri väestöryhmissä. Tässä mielessä fosfomysiini on aine, jolla on ainutlaatuinen vaikutusmekanismi, joka ei ole sama kuin muiden tunnettujen antibioottiryhmien kanssa. Tämä ominaisuus tarjoaa etuja käytettäessä tätä antibioottia yksinään tai jopa synergistisesti yhdessä muiden antibioottien kanssa. Fosfomysiini (FOS) on seinämän antibiootti (pyruvyylitransferaasi-inhibiittori), joka on osoittanut hyvää hyötyosuutta erityisesti virtsateissä. Se on osoittanut laajan antibakteerisen kirjon, mutta tärkeä kohde näyttää olevan enterobasillit, erityisesti Escherichia coli (yleisin virtsatieinfektion aiheuttaja). FOS on myös osoittanut erittäin hyvää aktiivisuutta laajennetun spektrin beetalaktamaasien tuottajaa E. colia vastaan.

Useat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet FOS:n tehokkuuden virtsatieinfektioiden hoidossa ja erityisesti useille lääkeresistenteille bakteereille. (5) Mitä tulee sen käyttöön perioperatiivisena ennaltaehkäisyyn, kahdeksaan tutkimukseen perustuvassa systemaattisessa katsauksessa FOS osoittautui tehokkaaksi ehkäisemään terveydenhuoltoon liittyviä virtsatieinfektioita, mutta vain yhdessä tutkimuksessa ei havaittu mitään hyötyä. Säännöllisesti käytetty suun kautta otettava annos on FOS 3 g, 3 tuntia ennen leikkausta ja 24 tuntia sen jälkeen. (6)

Hypoteesimme on, että seitsemän viikon aikana munuaisensiirron jälkeen perioperatiivinen ennaltaehkäisy FOS:lla on tehokkaampi verrattuna standardiprofylaksiin (TMP/SMX). Kun otetaan huomioon, että UTI- ja BA-jaksojen keskimäärä potilasta kohti ensimmäisen seitsemän viikon aikana on 0,8 jaksoa / potilas, jos haluamme vähentää sen 0,4 jaksoon potilasta kohti, keskiarvojen vertailukaavaa käyttämällä tarvitaan 40 potilasta käsiä kohden hoitoa kohden, tämä kun otetaan huomioon teho 80 % ja luottamusvälit 95 %. Ensisijainen tulos on verrata virtsatieinfektioiden ja oireettoman bakteriurian keskimääräistä määrää potilasta kohti kussakin hoitohaarassa. Toissijaiset tulokset viittaavat virtsatieinfektioon liittyvän sepsiksen, pyelonefriitin, uusiutuvan virtsatietulehduksen ja oireettoman bakteriurian kehittymiseen. Turvallisuustuloksiin sisältyivät hematologiset ja maha-suolikanavan sivuvaikutukset, akuutti hyljintäaste, glomerulussuodatusnopeus, siirteen menetys ja potilaan kuolema.

Munuaisensiirtoon oikeutetut potilaat kutsutaan osallistumaan tutkimukseen ennen munuaisensiirtoleikkausta. Heille annetaan tietoinen suostumus, jonka laitoksemme eettiset ja tutkimuskomiteat tarkastavat ja hyväksyvät. Tutkimuksen käsitteitä käsitellään yksityiskohtaisesti alla. Tutkimus noudatti Helsingin julistuksen suosituksia ja sen hyväksyi Institutional Review Board (viite: 1649). Satunnaistaminen suoritettiin keskitetysti osittelemalla sukupuolen mukaan erityisellä ohjelmistolla (www.randomization.com). Potilaat jaettiin yhteen kahdesta rinnakkaisesta ryhmästä suhteessa 1:1 ja 4:n lohkoissa.

Koehenkilöitä seurataan 7 viikon ajan munuaisensiirtoleikkauksesta. Tulosmuuttujat määritellään seuraavasti:

• Positiivinen virtsaviljely: Eristetty alkio määritellään kansainvälisten standardien mukaan. Enterobakteereille ja grampositiivisille ≥100 000 pesäkettä muodostavaa yksikköä (CFU) / ml.
• Virtsatieinfektio: Positiivinen virtsaviljely sekä siihen liittyvien merkkien tai oireiden esiintyminen.
• Merkittävä oireeton bakteeri: tunnistetaan eristämisestä ≥ 100 000 CFU/ml. Naisten tapauksessa sama eristys tulee vahvistaa toisessa virtsaviljelynäytteessä.
• Oireeton Bakteriuria ei merkitsevä: Se tunnistetaan eristämisestä ≥ 1000 CFU/ml, eikä sille anneta antibioottihoitoa.
• Virtsatietulehduksen aiheuttama sairaalahoito: Se määritellään kaikkina virtsatietulehduksen tapahtumaksi, joka vaatii sairaalahoitoa tai jossa muusta syystä sairaalahoitoon kehittyy suonensisäistä antimikrobista hoitoa vaativa IVU.

Virtsaviljelmät otetaan ensimmäisestä virtsasta aamulla, jolloin saadaan näyte elatusainesuihkusta, jonka tilavuus on noin 25-50 ml. Virtsanäytteet käsiteltiin ensimmäisen tunnin kuluessa saamisesta.

Näyte siirrostettiin ihmisen veri-agariin ja McConkey-agariin 1 mikrolitran kalibroidulla silmukalla ja inkuboitiin 35 °C:ssa yön yli. Raportti sisälsi CFU:n määrän. Vitek 2 (BioMérieux, Lyon, Ranska) tunnisti kaikki kliiniset isolaatit gramnegatiivisilla ja grampositiivisilla tunnistuskorteilla valmistajan ohjeiden mukaisesti. AST-285 Vitek2-kortteja käytettiin gram-negatiivisille basilleille ja AST-591 Vitek2-kortteja gram-positiivisille kokkeille (BioMérieux, Lyon, Ranska); järjestelmän asiantuntija (versio 7.01) inkuboi ja tulkitsi niitä Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) -ohjeen (20) mukaisesti. Herkkyys fosfomysiinille määritettiin levydiffuusiolla kationilla täydennetyillä Müeller Hinton -agarmaljoilla (CLSI, M07-A9); bakteerisuspensio siirrostettiin 0,5 ml:aan Mc Farlandia ja käytettiin fosfomysiinilevyä (200 mikrogrammaa [mcg]), jota oli täydennetty glukoosi-6-fosfaatilla (50 mikrogrammaa). Estohalojen tulkinta E. coli- ja Enterococcus faecalis -isolaateissa perustui CLSI M100-S24 (2014) -kriteeriin. Kontrollina käytettiin seuraavia: E. coli ATCC 25922, E. coli ATCC 35218, Staphylococcus aureus ATCC 29213 ja S. aureus ATCC 43300. Antimikrobinen herkkyys fosfomysiinille määritettiin mikrolaimennusliemimenetelmällä E. colissa, Klebsiella pneumoniaessa ja Enterococcus spp. eristää. Käytettiin Müeller Hinton -lientä, jota oli täydennetty glukoosi-6-fosfaatilla (25 mcg/ml), E. coli ATCC 25922, S. aureus ATCC 29213 ja Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853 otettiin mukaan kontrolliksi ja tulokset tulkittiin (M07-CLSI:n mukaan). A10) ja Euroopan mikrobilääkkeiden herkkyystestauskomitean (EUCAST) 2015 kriteerit (20,21).

Virtsaviljely suoritetaan seuraavissa tilanteissa: 1.-48 tuntia virtsakatetrin poistamisen jälkeen. 2.- Ennen virtsaputken katetrin poistamista. 3.- 4 viikkoa munuaisensiirron jälkeen. 4.- 6 viikkoa munuaisensiirron jälkeen. 5. - Virtsatietulehdukseen tai kohonneeseen kreatiniiniin viittaavien virtsan varastoinnin oireiden tapauksessa (jos päivystys vaatii sitä). 6.- Virtsatietulehduksen tai merkittävän oireettoman bakteriurian antibioottihoidon jälkeen. Naisilla, joilla on merkittävä oireeton bakteriuria, tämä tulee vahvistaa kahdessa peräkkäisessä virtsaviljelyssä.

Koehenkilöillä on seuraavat seurantakäynnit: ennen virtsanjohtimen katetrin poistoa (ensimmäinen käynti), 4 viikkoa munuaisensiirtoa (toinen käynti), 6 viikkoa (kolmas käynti) ja yksi viimeinen käynti viikolla 7.

Sekä seurantakäynnit että virtsaviljelyraportit kirjataan kunkin potilaan CRF:iin. Seurantaneuvotteluissa rekisteröidään myös haittatapahtumat, mikäli niistä ilmoitetaan, ilmoitetaan toimielinkomiteoille ja Meksikon terveydenhuoltojärjestelmän sääntelyelimille. Toimenpiteiden tehokkuuden ja turvallisuuden määrittämiseksi tehdään välianalyysi.