腎移植レシピエントにおける尿路感染症の予防における周術期ホスホマイシン (PERIFOS)
腎移植レシピエントにおける尿路感染症の予防における周術期ホスホマイシン二ナトリウム。対照臨床試験(PERIFOS試験)
INCMNSZ で腎移植 (KT) を受けている成人患者 (18 歳以上) を対象とした臨床対照無作為化二重盲検試験。
介入グループは、次の 3 つの瞬間にホスホマイシン二ナトリウム 4 g を静脈内投与されます: 移植手術の術前、尿道カテーテルの除去前、最後に尿管カテーテルの除去前。 対照群には、同じ瞬間にプラセボを投与します。
両方のグループは、尿路感染症(UTI)の予防標準を受け、1日あたりトリメトプリム/スルファメトキサゾール160/800 mgを使用します。 この予防は、糸球体濾過量の推定値が 30 mL/min/1.73m2 を超えると投与されます。
主な目的は、7 週間の追跡調査後の両群における UTI と無症候性細菌尿のエピソードの平均数を比較することです。 二次的な目的は、無症候性細菌尿の発生率、IVU のための入院の発生率、入院日数、細菌耐性のパターン、ホスホマイシン二ナトリウムの安全性、および移植片の機能と拒絶率の評価を知ることです。
調査の概要
詳細な説明
KT の受容体における UTI の発症の文脈では、いくつかの微生物学的要因が非常に重要であり、主に抗菌薬耐性であり、TMP/SMX で 60 ~ 100% という高い値が報告されています。 さらに、多剤耐性菌、特にESBL産生大腸菌およびアンピシリン耐性腸球菌の最近の分離も重要性を増しています。 この現象は、入院率だけでなく、入院費や抗生物質療法の費用も増加させます。 (1-3) 当院では、尿から回収した大腸菌の KT 受容体における TMP/SMX 耐性率は 89%、ESBL 産生率は約 32% です。 (4)
TMP-SMX 耐性の割合が増加しているため、異なる集団間で UTI を予防するために他の抗生物質を使用することに多くの関心が寄せられています。 この意味で、ホスホマイシンは、既知の抗生物質の他のファミリーとは共有されない独自の作用機序を持つ薬剤であり、この特徴は、この抗生物質を単独で、または他の抗生物質と組み合わせて相乗的に使用する利点を提供します。 ホスホマイシン (FOS) は、特に尿路で良好な生物学的利用能を示した壁抗生物質 (ピルビルトランスフェラーゼ阻害剤) です。 幅広い抗菌スペクトルを示していますが、重要なターゲットは腸内細菌、特に大腸菌 (UTI の最も一般的な原因) であると思われます。 FOS は、Extended Spectrum Betalactamase の E. coli 産生菌に対しても非常に優れた活性を示しています。
複数の臨床研究により、UTI の治療、特に多剤耐性菌における FOS の有効性が示されています。 (5) 周術期予防としての使用に関しては、8 件の試験によるシステマティック レビューで、FOS は医療関連 UTI の予防に効果的であることが証明されましたが、1 件の研究のみが利益を示しませんでした。 通常使用される経口投与量は、外科手術の 3 時間前と 24 時間後に FOS 3 g です。 (6)
私たちの仮説は、腎移植後 7 週間で、FOS による周術期予防は、標準的な予防 (TMP/SMX) と比較してより大きな有効性を示すというものです。 最初の 7 週間の患者あたりの UTI および BA エピソードの平均数が 0.8 エピソード / 患者であることを考慮すると、患者あたり 0.4 エピソードに減らしたい場合、平均比較式を使用すると、治療ごとに腕あたり 40 人の患者が必要になります。 80% の検出力と 95% の信頼区間を考慮します。 主な結果は、各治療群の患者あたりの尿路感染症と無症候性細菌尿のエピソードの平均数を比較することです。 副次的転帰とは、UTI 関連の敗血症、腎盂腎炎、再発性 UTI、および無症候性細菌尿の発生を指します。 安全性の結果には、血液学的および胃腸の副作用、急性拒絶反応率、糸球体濾過率、移植片喪失、および患者の死亡が含まれていました。
腎移植に適格な患者は、腎移植手術の前に研究に参加するよう招待されます。 彼らは、私たちの機関の倫理および研究委員会によって審査および承認されたインフォームド コンセントを与えられます。 研究のアームについては、以下で詳しく説明します。 この研究は、ヘルシンキ宣言の勧告に従い、治験審査委員会によって承認されました (Ref: 1649)。 無作為化は、特定のソフトウェア (www.randomization.com) を使用して、性別に従って層別化することにより、一元的に実施されました。 患者は、1:1 の比率と 4 のブロックで 2 つの並行グループのいずれかに割り当てられました。
被験者は、腎移植手術から7週間追跡されます。 結果変数は次のように定義されます。
- 尿培養陽性:分離された菌は、国際基準に応じて定義されます。 腸内細菌およびグラム陽性の場合、≥100,000 コロニー形成単位 (CFU) / mL。
- 尿路感染症:陽性の尿培養と関連する徴候または症状の存在。
- 重大な無症候性細菌尿: 100,000 CFU/mL 以上の分離から特定されます。 女性の場合、2 回目の尿培養サンプルで同じ絶縁が確認される必要があります。
- 無症候性細菌尿は重要ではない: 1000 CFU/mL 以上の分離から特定され、抗生物質治療は行われません。
- UTIによる入院:入院が必要なUTIイベント、または入院の別の理由があり、静脈内抗菌治療を必要とするIVUを発症するUTIイベントとして定義されます。
尿培養物は、朝の最初の尿から採取され、収集するおおよその量が 25 ~ 50 mL のミディアム ジェットのサンプルが得られます。 尿サンプルは、採取後最初の 1 時間以内に処理されました。
サンプルをヒト血液寒天培地とマッコンキー寒天培地に 1 マイクロリットルの校正済みループで接種し、35℃で一晩インキュベートしました。 レポートには CFU の数が含まれていました。 すべての臨床分離株は、メーカーの指示に従って、Vitek 2 (BioMérieux、リヨン、フランス) によってグラム陰性およびグラム陽性の識別カードで識別されました。 グラム陰性菌には AST-285 Vitek2 カードを使用し、グラム陽性球菌には AST-591 Vitek2 カードを使用しました (BioMérieux、リヨン、フランス)。それらは培養され、システム (バージョン 7.01) の専門家によって、Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) M100-S24 (2014) ガイドライン (20) に従って解釈されました。 ホスホマイシンに対する感受性は、陽イオンを補充したミュラーヒントン寒天プレート(CLSI、M07-A9)でのディスク拡散によって決定されました。細菌懸濁液を 0.5 mL Mc Farland に接種し、グルコース-6-リン酸を添加したホスホマイシン ディスク (200 マイクログラム [mcg]) を使用しました (50 mcg)。 E. coli および Enterococcus faecalis 分離株における阻害ハローの解釈は、CLSI M100-S24 (2014) 基準に基づいていました。 以下を対照として使用した:大腸菌ATCC 25922、大腸菌ATCC 35218、黄色ブドウ球菌ATCC 29213および黄色ブドウ球菌ATCC 43300。 ホスホマイシンに対する抗菌薬感受性は、大腸菌、肺炎桿菌、およびエンテロコッカス種における微量希釈ブロス法で測定されました。 分離します。 グルコース-6-リン酸 (25 mcg/ml) を添加したミュラー ヒントン ブイヨンを使用し、大腸菌 ATCC 25922、黄色ブドウ球菌 ATCC 29213、および緑膿菌 ATCC 27853 をコントロールとして含め、CLSI (M07- A10) および欧州抗菌薬感受性試験委員会 (EUCAST) 2015 基準 (20,21)。
尿培養は以下の状況で実施されます: 1.- 尿道カテーテルの除去後 48 時間。 2.- 尿管カテーテルの除去前。 3.- 腎移植後 4 週間。 4.- 腎移植後 6 週間。 5.-UTIまたはクレアチニンの上昇を示唆する尿貯留症状の場合(救急部門のアプローチが必要な場合)。 6.- 尿路感染症または重大な無症候性細菌尿の抗生物質治療後。 重大な無症候性細菌尿のエピソードがある女性の場合、これは 2 つの連続した尿培養で裏付けられる必要があります。
被験者は次のフォローアップ訪問を受けます:尿管カテーテル除去前(最初の訪問)、4週間の腎移植(2回目の訪問)、6週間(3回目の訪問)、および7週目の最後の訪問。
経過観察と尿培養の報告の両方が、各患者の CRF に記録されます。 フォローアップの協議では、有害事象も登録され、報告された場合は、制度委員会およびメキシコの保健システムの規制機関に通知されます。 介入の有効性と安全性の両方を判断するために、中間分析が行われます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ 4
連絡先と場所
研究場所
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Mexico City、メキシコ、14080
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran に移植された患者。
除外基準:
- ホスホマイシン二ナトリウムまたはトリメトプリム/スルファメトキサゾールに対するアレルギー
研究計画
研究はどのように設計されていますか?
デザインの詳細
- 主な目的:防止
- 割り当て:ランダム化
- 介入モデル:並列代入
- マスキング:4倍
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的:ホスホマイシン二ナトリウム
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腎臓移植手術の周術期にホスホマイシン二ナトリウム4gを0.9%生理食塩水100mLに溶解して3回静脈内投与した。
トリメトプリム / スルファメトキサゾール (160/800 mg) を研究のフォローアップ中 (7 週間) に 24 時間ごとに経口投与
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アクティブコンパレータ:トリメトプリム / スルファメトキサゾール
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トリメトプリム / スルファメトキサゾール (160/800 mg) を研究のフォローアップ中 (7 週間) に 24 時間ごとに経口投与
生理食塩水 0.9% 100 mL を腎移植の周術期に 3 回静脈内投与、同時にホスホマイシン二ナトリウムに対応
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この研究は何を測定していますか?
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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腎移植レシピエントにおける尿路感染症または重大な無症候性細菌尿の予防におけるホスホマイシン二ナトリウム/トリメトプリム-スルファメトキサゾールの有効性をプラセボ/トリメトプリム-スルファメキサゾールと比較すること。
時間枠:移植後7週間
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この臨床試験の主要な結果は、手術後最初の 7 週間の腎移植レシピエントの両治療群の患者あたりの尿路感染症または重大な無症候性細菌尿のエピソードの平均数の比較です。
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移植後7週間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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最初の尿路感染症または無症候性細菌尿が発生するまでの経過時間
時間枠:移植後7週間
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KT 後最初の 7 週間の間に最初の尿路感染症または無症候性細菌尿が発生するまでの経過期間を指す
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移植後7週間
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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尿路感染症の発生率
時間枠:移植後7週間
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無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った、各群における移植後最初の7週間で尿路感染症を発症した患者数。
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移植後7週間
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無症候性細菌尿の発生率
時間枠:移植後7週間
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無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った、各群における移植後最初の7週間で無症候性細菌尿を発症した患者数。
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移植後7週間
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菌血症の発生率
時間枠:移植後7週間
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各群の移植後最初の 7 週間で菌血症を発症した患者数を、無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った値。
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移植後7週間
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尿路感染症による入院の発生率
時間枠:移植後7週間
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各群で移植後最初の 7 週間に尿路感染症で入院した患者数を、無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った値。
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移植後7週間
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クロストリジウム・ディフィシル感染の発生率
時間枠:移植後7週間
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無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った、各群における移植後最初の7週間でクロストリジウム・ディフィシル感染症を発症した患者数。
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移植後7週間
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多剤耐性菌定着率
時間枠:移植後7週間
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各群の移植後最初の 7 週間で多剤耐性菌定着感染症を発症した患者数を、無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った値。
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移植後7週間
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急性拒絶反応の発生率
時間枠:移植後3ヶ月
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各群で移植後最初の 7 週間に急性拒絶反応を発症した患者数を、無作為化時に各群に割り当てられた患者数で割った値。
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移植後3ヶ月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者:Jose Sifuentes-Osornio, MD、Instituto Nacional de Ciencias Medicas y Nutricion Salvador Zubiran
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Kawecki D, Kwiatkowski A, Sawicka-Grzelak A, Durlik M, Paczek L, Chmura A, Mlynarczyk G, Rowinski W, Luczak M. Urinary tract infections in the early posttransplant period after kidney transplantation: etiologic agents and their susceptibility. Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):2991-3. doi: 10.1016/j.transproceed.2011.09.002.
- Linares L, Cervera C, Cofan F, Ricart MJ, Esforzado N, Torregrosa V, Oppenheimer F, Campistol JM, Marco F, Moreno A. Epidemiology and outcomes of multiple antibiotic-resistant bacterial infection in renal transplantation. Transplant Proc. 2007 Sep;39(7):2222-4. doi: 10.1016/j.transproceed.2007.06.061.
- Senger SS, Arslan H, Azap OK, Timurkaynak F, Cagir U, Haberal M. Urinary tract infections in renal transplant recipients. Transplant Proc. 2007 May;39(4):1016-7. doi: 10.1016/j.transproceed.2007.02.060.
- Figueroa-Sánchez G, Arreola-Guerra JM, Morales-Buenrostro LE. Time of presentation and antimicrobial resistance pattern of urinary tract infection in the early period after kidney transplantation. Rev Mex Traspl 2016; 5: 20-26.
- Falagas ME, Kastoris AC, Karageorgopoulos DE, Rafailidis PI. Fosfomycin for the treatment of infections caused by multidrug-resistant non-fermenting Gram-negative bacilli: a systematic review of microbiological, animal and clinical studies. Int J Antimicrob Agents. 2009 Aug;34(2):111-20. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2009.03.009. Epub 2009 Apr 28.
- Wagenlehner FM, Thomas PM, Naber KG. Fosfomycin trometamol (3,000 mg) in perioperative antibiotic prophylaxis of healthcare-associated infections after endourological interventions: a narrative review. Urol Int. 2014;92(2):125-30. doi: 10.1159/000355103. Epub 2013 Sep 13.
- Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; twenty-fourth informational supplement. Document M100-S24. Wayne, PA: CLSI; 2014.
- The European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing. Breakpoint tables for interpretation of MICs and zone diameters. Version 6.0, 2016. http://www.eucast.org
- Rosado-Canto R, Parra-Avila I, Tejeda-Maldonado J, Kauffman-Ortega C, Rodriguez-Covarrubias FT, Trujeque-Matos M, Cruz-Martinez R, Maravilla-Franco E, Criollo-Mora E, Arreola-Guerra JM, Morales-Buenrostro LE, Sifuentes-Osornio J. Perioperative fosfomycin disodium prophylaxis against urinary tract infection in renal transplant recipients: a randomized clinical trial. Nephrol Dial Transplant. 2020 Nov 1;35(11):1996-2003. doi: 10.1093/ndt/gfz261.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 1649
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
米国で製造され、米国から輸出された製品。
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