クローン病のモノクローナル抗体治療
活動性クローン病患者におけるインターロイキン-12に対するヒトモノクローナル抗体（J695）の2つの並行用量レベルの皮下投与に関する、無作為化二重盲検プラセボ対照用量探索安全性研究
この研究では、小腸と大腸に長期にわたって再発する炎症であるクローン病の患者を治療するためのJ695と呼ばれる実験薬の安全性と有効性を調べる予定です。 この病気は現在、ステロイド、スルファサラジン（アズルフィジン）、5-ASA薬（ペンタサ、アサコール）、免疫抑制剤、抗生物質、およびTNF-αに対する抗体で治療されています。 クローン病に利用できる治療法の数と多様性にもかかわらず、多くの患者は治療に十分に反応しなかったり、薬によって重度の副作用が発生したりします。 したがって、新しい治療法を開発する必要があります。 J695 はヒト抗体と同一ですが、インターロイキン 12 (IL-12) と呼ばれる体内で生成される炎症性化学物質に結合して除去できるように化学的に変更された抗体です。 動物研究では、抗体で IL-12 を除去すると腸の炎症を予防でき、すでに発生した炎症も治癒できることが示されています。
少なくとも4か月以上クローン病を患っている18歳以上の患者がこの研究の対象となる可能性があります。 候補者は、病歴と身体検査、心電図、胸部X線検査、血液検査、尿検査、便分析、そして場合によっては医療記録のレビューによってスクリーニングされます。 彼らは、7 日間のクローン病活動指数アンケートに回答します。 参加者は、次のように 2 つの治療グループのいずれかにランダムに割り当てられます。
グループ1
このグループの患者は、J695またはプラセボ（有効成分を含まない溶液）のいずれかを研究の1日目、29日目に皮下注射され、その後は毎週、合計7回注射されます。 最後の注射後、患者はさらに 18 週間追跡調査されます。 研究期間中、身体検査、疾患活動性指数スコア、血液検査および尿検査により定期的にモニタリングされます。
グループ2
グループ 2 の患者は、研究の 1 日目に J695 またはプラセボの注射を受け、その後は毎週、合計 6 回の注射を受けます。 さらに18週間追跡調査が行われる。 患者は、グループ 1 について上述したようにモニタリングされます。
参加者は、このプロトコルのサブスタディの一環として追加の検査を受けるように求められる場合があります。 これらには、腸内の炎症の変化を調べるための結腸内視鏡検査や、炎症に影響を与える細胞や体内の化学物質の変化を分析するための血液検査が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
この研究の目的は、クローン病患者に投与されるヒトモノクローナル抗インターロイキン 12 抗体 (J695) の安全性と臨床反応を評価することです。 クローン病は、小腸と大腸に慢性的に再発する不治の炎症であり、米国で約 50 万人が罹患しています。 この疾患は、腹痛、下痢、血便、体重減少、および腸閉塞、瘻孔形成、腸外症状などの合併症を引き起こす腸壁の全層の病変を特徴としています。 この研究の理論的根拠は、2 つの説得力のある観察に基づいています。 第一に、ステロイド、アミノサリチル酸塩、抗生物質、代謝拮抗剤免疫抑制剤（6-MP、メトトレキサート）、および新興生物製剤クラスの薬剤（抗TNFα抗体など）の初期薬剤が標準的な治療法で使用されているにもかかわらず、クローン病の治療は彼らは、時間の経過とともに標準治療の有効性が失われること、まったく反応しないこと、重篤な薬の副作用に依然として悩まされています。 これらの理由により、クローン病の新しい治療薬を開発し、試験する必要があります。 第二に、動物とヒトの両方での研究は、クローン病における腸の炎症反応におけるIL-12の中心的な役割を裏付けています。 動物モデルにおける抗 IL-12 抗体の投与により、確立された大腸炎の誘発または改善が防止されました。 これらの理由により、IL-12 はクローン病の治療に適切な治療標的です。
この研究は、中等度の活動性クローン病患者に皮下投与された抗IL-12 (J695) の2回分の毒性と臨床効果を測定することを提案しています。 主要評価項目は、有害事象の発生率と重症度です。 副次的結果の尺度には、J695 薬力学、抗 J695 抗体の発生率、および臨床反応が含まれます。 NIHの別のサブ研究では、腸管リンパ球のアポトーシス、治験薬に対する腸管および末梢血のサイトカイン反応、ならびに治療に対する内視鏡的および組織学的反応を測定する予定である。 私たちの短期的な目標は、クローン病患者における抗 IL-12 治療レジメンの良好な耐性を確保し、有益な臨床反応を観察することです。 この研究の長期的な目標は、クローン病の治療兵器において、リスクプロファイルが低い効果的な代替薬として抗IL-12を確立することである。
研究の種類
入学
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Maryland
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Bethesda、Maryland、アメリカ、20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準
すべての被験者は、少なくとも4か月の期間にわたるクローン病の検証可能な診断を受けていなければなりません。 診断は、特徴 1) 臨床的特徴 (症候性または内視鏡) または X 線所見、および 2) 組織病理学的変化によって裏付けられなければなりません。
すべての被験者は 18 歳以上である必要があります。
対象は、外科的に不妊（子宮摘出術および/または両側卵巣摘出術）を受けている、卵管結紮の病歴がある、または自然発生的無月経が12か月以上続いている閉経後の男性または女性でなければなりません。
被験者は、クローン病活動性指数スコアが220〜450（下痢評価または腹痛評価が25以上）に基づいて、クローン病が軽度から中等度の活動性である場合に適格となります。
現在クローン病の薬剤を受けている場合、被験者は以下の薬剤の用量と期間のうちの 1 つまたは組み合わせの安定したレジメンのみを服用することができます。
2週間以上の抗生物質療法、
4週間以上のコルチコステロイド（プレドニゾン20 mg/日以下、またはプレドニゾン同等物）、
5-ASA/スルファサラジン 4週間以上、
アザチオプリン/6-MP 8週間以上、
(注: アザチオプリンまたは 6-MP を投与されている患者は、無作為化前に 12 週間以上これらの薬剤を投与されていなければなりません)。
外科的不妊症または閉経後ではない男性および女性被験者に対する研究期間中の予防的避妊方法の使用：男性被験者の場合は禁欲またはバリア法、小児の女性の場合は追加の避妊法（禁欲、バリアまたはホルモン法）の使用。 -卵管結紮歴のある妊娠の可能性のある女性、およびサルの発生毒性データがわかる前にこの研究に登録されていた妊娠の可能性のある女性に対する2種類の避妊法の使用。
妊娠の可能性のある女性（外科的に不妊ではない、または閉経後の女性）は、妊娠初期を除外するために血清ベータ-hCGが陰性でなければなりません。
被験者は、腸内病原体（サルモネラ菌、赤癬菌、エルシニア菌、カンピロバクター、ビブリオ、大腸菌O157/H7）、クロストリジウム・ディフィシル毒素アッセイ、腸内寄生虫およびその卵子（クリプトスポリジウムを含む）の培養について便検査で陰性の結果を持っていなければなりません。
被験者は胸部X線写真を撮影し、感染症や悪性腫瘍と一致する変化が見られていなければなりません。
上記の要件を満たさない被験者は除外されます。
治験薬の初回投与前の指定期間内、または治験中の任意の時点で以下の薬剤のいずれかを使用している被験者は除外されます。
NSAIDs/COX-2 阻害剤/24 時間以内に 500 mg/日を超えるアスピリン、
7日以内のコルチコステロイド浣腸または5-ASA浣腸または坐薬、
4週間以内のコルチコステロイド（プレドニゾン20 mg/日以上またはプレドニゾン同等物）、
メトトレキサート、シクロスポリン、タクロリムス (FK506)、サリドマイド、エタネルセプト (Enbrel)、ミコフェノール酸モフェチル (CellCept)、または任意の生物学的療法、
4か月以内のTNFに対するモノクローナル抗体、
1 か月以内の実験薬。
複数の腸切除（200cm以上）および体重維持のための経腸療法または非経口療法を受けた被験者は除外される。
この研究の無作為化から 30 日以内に他の治験薬を使用した被験者は除外されます。
被験者は、心電図に以下の異常があってはなりません：QT(c)が0.48秒を超える、モビッツII型第2度または第3度房室ブロック、束性ブロックを伴う左脚ブロックまたは右脚ブロック、急性症状と一致する変化虚血。
以下の特徴のいずれかの存在として定義される中程度の持続性喘息を有する被験者は除外されます。
治療前の臨床的特徴：毎日の症状、増悪により活動性と睡眠に影響、夜間の喘息症状が週に1回以上、ピーク呼気流量（PEF）または努力呼気量（FEV1）が予測の60％超～80％未満、変動30%を超える。
コントロールを維持するために必要な毎日の投薬： 毎日のコントローラー投薬（特に夜間の症状に対する）： 吸入コルチコステロイドまたは長時間作用型気管支拡張薬。
以下に挙げる特徴のいずれかの存在として定義される重度の持続性喘息を有する被験者は除外されます。
治療前の臨床的特徴：継続的な症状、頻繁な増悪、頻繁な夜間喘息症状、喘息症状による身体活動の制限、PEF または FEV(1) の予測値が 60% 未満、変動が 30% を超える。
コントロールを維持するために必要な毎日の投薬: 毎日複数のコントローラー投薬 (長期): 高用量の吸入コルチコステロイド、長時間作用性気管支拡張薬、経口コルチコステロイド。
除外基準
結核やBCGワクチン接種歴のある方は対象外となります。
潰瘍性大腸炎と診断された被験者は除外される。
クッシング症候群の被験者は除外されます。
現在回腸瘻造設術または結腸瘻造設術を行っている被験者は除外されます。
現在活動性の腸閉塞、腸穿孔、重大な消化管出血、または重度の狭窄の既知の存在を有する被験者は除外される。
HIV 陽性または HIV 感染と一致する兆候や症状のある被験者は除外されます。
抗生物質を必要とする急性の全身感染症または腸感染症を患っている被験者は除外されます。
活動性B型肝炎またはC型肝炎を患っている被験者は除外されます。
非代償性肝疾患（Childs-Pugh クラス B または C）の被験者は除外されます。
以下のいずれかに該当する被験者は除外されます。
ヘマトクリット値が30%未満、
血小板数が70万以上、
血清クレアチニンまたはBUNが正常の上限の1.5倍を超えている、
ALT (SGPT) または AST (SGOT) が正常値の上限の 2 倍を超えている、
総ビリルビンが正常の上限の1.25倍を超えている、
アルカリホスファターゼは正常の上限の1.5倍を超えています。
妊娠中または授乳中の女性は対象外となります。
癌の病歴（切除された皮膚基底細胞癌または扁平上皮癌、および上皮内子宮頸癌を除く）の既往歴があり、無病状態の記録が5年未満である被験者は除外される。
過去12か月以内に心筋梗塞の病歴がある被験者は除外されます。
研究参加後12週間以内にクローン病の手術が必要と予想される被験者は除外される。
研究者が研究に参加することで患者を過度の危険にさらすと判断した症状のある被験者は除外される。
抗TNFα療法に対するアナフィラキシー反応の既往歴のある被験者は除外される。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
協力者と研究者
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始
研究の完了
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (見積もり)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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