Behandlung von Morbus Crohn mit monoklonalen Antikörpern
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Dosisfindungs- und Sicherheitsstudie mit zwei parallelen Dosierungen eines subkutan verabreichten menschlichen monoklonalen Antikörpers gegen Interleukin-12 (J695) bei Patienten mit aktivem Morbus Crohn
Diese Studie untersucht die Sicherheit und Wirksamkeit eines experimentellen Medikaments namens J695 zur Behandlung von Patienten mit Morbus Crohn – einer langfristig wiederkehrenden Entzündung des Dünn- und Dickdarms. Diese Krankheit wird derzeit mit Steroiden, Sulfasalazin (Azulfidin), 5-ASA-Medikamenten (Pentasa, Asacol), Immunsuppressiva, Antibiotika und einem Antikörper gegen TNF-alpha behandelt. Trotz der Zahl und Vielfalt der verfügbaren Therapien für Morbus Crohn sprechen viele Patienten nicht ausreichend auf die Behandlung an oder es kommt zu schweren Nebenwirkungen der Medikamente. Daher müssen neue Behandlungsmethoden entwickelt werden. J695 ist ein Antikörper, der mit einem menschlichen Antikörper identisch ist, jedoch chemisch verändert ist, sodass er sich an eine vom Körper produzierte entzündliche Chemikalie namens Interleukin-12 (IL-12) binden und diese eliminieren kann. Tierversuche haben gezeigt, dass die Eliminierung von IL-12 mit einem Antikörper Entzündungen im Darm vorbeugen und auch bereits entstandene Entzündungen heilen kann.
Patienten ab 18 Jahren, die seit mindestens 4 Monaten an Morbus Crohn leiden, können für diese Studie in Frage kommen. Die Kandidaten werden anhand einer Anamnese und körperlichen Untersuchung, eines Elektrokardiogramms, einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs, Blut- und Urintests, einer Stuhlanalyse und möglicherweise einer Durchsicht der Krankenakten überprüft. Sie werden 7 Tage lang einen Fragebogen zum Morbus Crohn-Aktivitätsindex ausfüllen. Die Teilnehmer werden wie folgt nach dem Zufallsprinzip einer von zwei Behandlungsgruppen zugeordnet:
Gruppe 1
Patienten dieser Gruppe erhalten am ersten Tag der Studie, am 29. Tag und anschließend wöchentlich insgesamt sieben Injektionen entweder J695 oder Placebo (eine Lösung, die kein aktives Arzneimittel enthält) unter die Haut. Nach der letzten Injektion werden die Patienten weitere 18 Wochen lang beobachtet. Sie werden während der gesamten Studie regelmäßig durch körperliche Untersuchungen, Krankheitsaktivitätsindexwerte sowie Blut- und Urintests überwacht.
Gruppe 2
Patienten in Gruppe 2 erhalten am ersten Tag der Studie eine Injektion von J695 oder Placebo und anschließend wöchentlich insgesamt sechs Injektionen. Sie werden weitere 18 Wochen lang beobachtet. Die Patienten werden wie oben für Gruppe 1 beschrieben überwacht.
Die Teilnehmer können aufgefordert werden, sich im Rahmen einer Teilstudie in diesem Protokoll zusätzlichen Tests zu unterziehen. Dazu gehören Koloskopien zur Untersuchung von Entzündungsveränderungen im Darm und Blutuntersuchungen zur Analyse von Veränderungen in den Zellen und Körperchemikalien, die die Entzündung beeinflussen.
Studienübersicht
Detaillierte Beschreibung
Der Zweck dieser Studie besteht darin, die Sicherheit und das klinische Ansprechen auf einen humanen monoklonalen Anti-Interleukin-12-Antikörper (J695) zu bewerten, der Patienten mit Morbus Crohn verabreicht wird. Morbus Crohn, eine unheilbare, chronische, rezidivierende Entzündung des Dünn- und Dickdarms, betrifft in den Vereinigten Staaten etwa 500.000 Menschen. Die Krankheit ist durch einen Befall der gesamten Darmwand gekennzeichnet, der zu Episoden von Bauchschmerzen, Durchfall, Hämatochezie, Gewichtsverlust und Komplikationen wie Darmverschluss, Fistelbildung und extraintestinalen Manifestationen führt. Die Begründung für diese Studie basiert auf zwei überzeugenden Beobachtungen. Erstens ist die Behandlung von Morbus Crohn trotz des standardmäßigen therapeutischen Einsatzes von Steroiden, Aminosalicylaten, Antibiotika, Antimetabolit-Immunsuppressiva (6-MP, Methotrexat) und frühen Wirkstoffen der aufkommenden Klasse der Biologika (z. B. Anti-TNF-Alpha-Antikörper) schwierig immer noch beunruhigt über den Verlust der Wirksamkeit der Standardtherapie im Laufe der Zeit, völliges Nichtansprechen und schwerwiegende Nebenwirkungen der Medikamente. Aus diesen Gründen müssen neuere Wirkstoffe zur Behandlung von Morbus Crohn entwickelt und getestet werden. Zweitens belegen Studien an Tieren und Menschen, dass IL-12 eine zentrale Rolle bei der Darmentzündungsreaktion bei Morbus Crohn spielt. Die Verabreichung von Anti-IL-12-Antikörpern in Tiermodellen hat eine induzierbare oder gelinderte etablierte Kolitis verhindert. Aus diesen Gründen ist IL-12 ein geeignetes therapeutisches Ziel für die Behandlung von Morbus Crohn.
Diese Studie schlägt vor, die Toxizität und klinische Wirkung von zwei Dosen Anti-IL-12 (J695) zu messen, die Patienten mit mäßig aktivem Morbus Crohn subkutan verabreicht werden. Das primäre Ergebnismaß ist die Häufigkeit und Schwere unerwünschter Ereignisse. Zu den sekundären Endpunkten gehören die Pharmakodynamik von J695, die Inzidenz von Anti-J695-Antikörpern und das klinische Ansprechen. In einer separaten Teilstudie am NIH werden die Darmlymphozyten-Apoptose und die Zytokinreaktionen im Darm und peripheren Blut auf das Studienmedikament sowie die endoskopische und histologische Reaktion auf die Behandlung gemessen. Unser kurzfristiges Ziel besteht darin, eine gute Verträglichkeit der Anti-IL-12-Behandlungsschemata bei Patienten mit Morbus Crohn sicherzustellen und ein positives klinisches Ansprechen zu beobachten. Das langfristige Ziel dieser Studie ist es, Anti-IL-12 als wirksame Alternative mit geringem Risikoprofil im therapeutischen Repertoire für Morbus Crohn zu etablieren.
Studientyp
Einschreibung
Phase
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Vereinigte Staaten, 20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
EINSCHLUSSKRITERIEN
Bei allen Probanden muss seit mindestens 4 Monaten eine nachweisbare Diagnose von Morbus Crohn vorliegen. Die Diagnose muss durch charakteristische 1) klinische Merkmale (symptomatisch oder endoskopisch) oder radiologische Befunde und 2) histopathologische Veränderungen gestützt werden.
Alle Teilnehmer müssen über 18 Jahre alt sein.
Die Probanden müssen männlich oder weiblich sein und chirurgisch steril sein (Hysterektomie und/oder bilaterale Oophorektomie), eine Tubenligatur in der Vorgeschichte haben oder sich in der Postmenopause befinden und eine spontane Amenorrhoe von mindestens 12 Monaten Dauer aufweist.
Probanden sind teilnahmeberechtigt, wenn der Morbus Crohn leicht bis mäßig aktiv ist, basierend auf einem Morbus Crohn-Aktivitätsindex zwischen 220 und 450 (mit einem Durchfall- oder Bauchschmerz-Rating von mindestens 25).
Wenn die Probanden derzeit Medikamente gegen Morbus Crohn erhalten, dürfen sie nur eine stabile Therapie mit einer oder einer Kombination der folgenden Medikamentendosen und -dauern erhalten:
Antibiotikatherapie länger als oder gleich 2 Wochen,
Kortikosteroide (weniger als oder gleich 20 mg Prednison/Tag oder Prednison-Äquivalent) länger als oder gleich 4 Wochen,
5-ASA/Sulfasalazin größer oder gleich 4 Wochen,
Azathioprin/6-MP größer oder gleich 8 Wochen,
(Hinweis: Patienten, die Azathioprin oder 6-MP erhalten, müssen diese Medikamente vor der Randomisierung mindestens 12 Wochen lang erhalten haben.)
Anwendung prophylaktischer Verhütungsmethoden während des gesamten Studienzeitraums für männliche und weibliche Probanden, die nicht chirurgisch steril sind oder sich nicht in der Postmenopause befinden: Abstinenz- oder Barrieremethoden für männliche Probanden, Verwendung zusätzlicher Formen der Empfängnisverhütung (Abstinenz, Barriere- oder Hormonmethode) für Frauen mit Kindern Frauen im gebärfähigen Alter mit einer Tubenligatur in der Vorgeschichte und der Anwendung von zwei Formen der Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfähigen Alter, die an dieser Studie teilgenommen hatten, bevor die Daten zur Entwicklungstoxizität bei Affen bekannt waren.
Frauen im gebärfähigen Alter (Frauen, die nicht chirurgisch steril sind oder sich nicht in der Postmenopause befinden) müssen einen negativen Beta-hCG-Wert im Serum haben, um eine frühe Schwangerschaft auszuschließen.
Die Probanden müssen negative Ergebnisse bei der Stuhluntersuchung auf Kultur von Darmpathogenen (Salmonellen, Shigellen, Yersinien, Campylobacter, Vibrio, E. coli O157/H7), beim Clostridia-difficile-Toxintest, bei Darmparasiten und deren Eizellen (einschließlich Kryptosporidien) aufweisen.
Bei den Probanden muss eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs vorliegen, die keine Veränderungen im Zusammenhang mit Infektionen oder bösartigen Erkrankungen aufweist.
Probanden, die die oben genannten Anforderungen nicht erfüllen können, sind ausgeschlossen.
Probanden, die innerhalb des angegebenen Zeitraums vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie eines der folgenden Medikamente einnehmen, sind ausgeschlossen:
NSAIDs/COX-2-Hemmer/mehr als 500 mg/Tag Aspirin innerhalb von 24 Stunden,
Kortikosteroid-Einlauf oder 5-ASA-Einlauf oder Zäpfchen innerhalb von 7 Tagen,
Kortikosteroide (mehr als 20 mg Prednison/Tag oder Prednison-Äquivalent) innerhalb von 4 Wochen,
Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Thalidomid, Etanercept (Enbrel), Mycophenolatmofetil (CellCept) oder jede biologische Therapie,
Monoklonale Antikörper gegen TNF innerhalb von 4 Monaten,
Jedes experimentelle Mittel innerhalb eines Monats.
Personen mit mehreren Darmresektionen (größer oder gleich 200 cm) UND enteraler oder parenteraler Therapie zur Gewichtserhaltung sind ausgeschlossen.
Probanden, die innerhalb von 30 Tagen nach der Randomisierung für diese Studie ein anderes Prüfpräparat verwenden, sind ausgeschlossen.
Die Probanden dürfen im Elektrokardiogramm keine der folgenden Anomalien aufweisen: QT(c) größer als 0,48 Sek., atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades vom Mobitz-Typ II, Linksschenkelblock oder Rechtsschenkelblock mit einem Faszikelblock, Veränderungen im Einklang mit akuten Ischämie.
Personen mit mittelschwerem anhaltendem Asthma, definiert durch das Vorliegen eines dieser Merkmale, sind ausgeschlossen:
Klinische Merkmale vor der Behandlung: Tägliche Symptome, Exazerbationen beeinträchtigen Aktivität und Schlaf, nächtliche Asthmasymptome häufiger als einmal pro Woche, maximaler exspiratorischer Fluss (PEF) oder forciertes exspiratorisches Volumen (FEV1) größer als 60 % bis weniger als 80 % des Vorhersagewerts, Variabilität mehr als 30 %;
Zur Aufrechterhaltung der Kontrolle erforderliche tägliche Medikamente: Tägliche Kontrollmedikamente (insbesondere bei nächtlichen Symptomen): inhalative Kortikosteroide oder langwirksame Bronchodilatatoren.
Personen mit schwerem anhaltendem Asthma, definiert durch das Vorliegen eines der unten aufgeführten Merkmale, sind ausgeschlossen:
Klinische Merkmale vor der Behandlung: Kontinuierliche Symptome, häufige Exazerbationen, häufige nächtliche Asthmasymptome, durch Asthmasymptome eingeschränkte körperliche Aktivitäten, PEF oder FEV(1) weniger als 60 % des Solls, Variabilität größer als 30 %;
Zur Aufrechterhaltung der Kontrolle erforderliche tägliche Medikamente: Mehrere tägliche Kontrollmedikamente (langfristig): hochdosierte inhalative Kortikosteroide, langwirksame Bronchodilatatoren und orale Kortikosteroide.
AUSSCHLUSSKRITERIEN
Personen mit einer Tuberkulose-Vorgeschichte oder einer BCG-Impfung sind ausgeschlossen.
Personen mit der Diagnose Colitis ulcerosa sind ausgeschlossen.
Personen mit Cushing-Syndrom sind ausgeschlossen.
Personen mit einer aktuellen Ileostomie oder Kolostomie sind ausgeschlossen.
Personen mit derzeit aktiver Darmobstruktion, Darmperforation, erheblicher Magen-Darm-Blutung oder bekanntem Vorliegen einer hochgradigen Striktur sind ausgeschlossen.
Personen mit HIV-Positivität oder Anzeichen und Symptomen, die auf eine HIV-Infektion hinweisen, sind ausgeschlossen.
Personen mit akuten systemischen oder intestinalen Infektionen, die Antibiotika erfordern, sind ausgeschlossen.
Personen mit aktiver Hepatitis B oder C sind ausgeschlossen.
Personen mit dekompensierter Lebererkrankung (Childs-Pugh-Klasse B oder C) sind ausgeschlossen.
Ausgeschlossen sind Themen mit einem der folgenden Punkte:
Hämatokrit unter 30 %,
Thrombozytenzahl über 700.000,
Serumkreatinin oder BUN größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts,
ALT (SGPT) oder AST (SGOT) größer als das Zweifache der Obergrenze des Normalwerts,
Gesamtbilirubin größer als das 1,25-fache der Obergrenze des Normalwerts,
Alkalische Phosphatase größer als das 1,5-fache der Obergrenze des Normalwerts.
Ausgenommen sind schwangere oder stillende Frauen.
Personen mit einer Krebsvorgeschichte (außer reseziertem kutanem Basal- oder Plattenepithelkarzinom und In-situ-Gebärmutterhalskrebs) mit weniger als 5 Jahren Dokumentation eines krankheitsfreien Zustands sind ausgeschlossen.
Personen mit einem Myokardinfarkt in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 12 Monate sind ausgeschlossen.
Probanden, von denen erwartet wird, dass sie innerhalb von 12 Wochen nach Studieneintritt wegen ihres Morbus Crohn operiert werden müssen, sind ausgeschlossen.
Probanden mit einer Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten durch die Teilnahme an der Studie einem unangemessenen Risiko aussetzt, werden ausgeschlossen.
Personen mit einer Vorgeschichte einer anaphylaktischen Reaktion auf eine Anti-TNF-Alpha-Therapie sind ausgeschlossen.
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
Mitarbeiter und Ermittler
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Studienabschluss
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Schätzen)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Schätzen)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 010040
- 01-I-0040
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .