Crohnin taudin monoklonaalisten vasta-aineiden hoito
Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu, annoksen löytävä turvallisuustutkimus kahdesta rinnakkaisannoksesta ihmisen interleukiini-12:n (J695) vasta-aineesta potilailla, joilla on aktiivinen Crohnin tauti
Tässä tutkimuksessa tutkitaan J695-nimisen kokeellisen lääkkeen turvallisuutta ja tehokkuutta potilaiden hoidossa, joilla on Crohnin tauti – pitkäaikainen toistuva ohutsuolen ja paksusuolen tulehdus. Tätä sairautta hoidetaan tällä hetkellä steroideilla, sulfasalatsiinilla (atsulfidiini), 5-ASA-lääkkeillä (Pentasa, Asacol), immuunivastetta heikentävillä aineilla, antibiooteilla ja vasta-aineilla TNF-alfaa vastaan. Huolimatta Crohnin taudin hoitomuotojen lukumäärästä ja monipuolisuudesta, monet potilaat eivät reagoi riittävästi hoitoon tai heille kehittyy vakavia sivuvaikutuksia lääkkeistä. Siksi uusia hoitomuotoja on kehitettävä. J695 on vasta-aine, joka on identtinen ihmisen vasta-aineen kanssa, mutta kemiallisesti muuttunut siten, että se voi kiinnittyä kehon valmistamaan tulehdukselliseen kemikaaliin nimeltä interleukiini-12 (IL-12) ja eliminoida sen. Eläintutkimukset ovat osoittaneet, että IL-12:n eliminoiminen vasta-aineella voi estää tulehduksen suolistossa ja voi myös parantaa jo kehittynyttä tulehdusta.
18-vuotiaat ja sitä vanhemmat potilaat, joilla on ollut Crohnin tauti vähintään 4 kuukautta, voivat olla kelvollisia tähän tutkimukseen. Hakijat seulotaan sairaushistorian ja fyysisen tutkimuksen, EKG:n, keuhkojen röntgenkuvan, veri- ja virtsakokeiden, ulosteanalyysin ja mahdollisesti potilastietojen tarkastelun avulla. He täyttävät Crohnin taudin aktiivisuusindeksin kyselylomakkeen 7 päivän ajan. Osallistujat jaetaan satunnaisesti toiseen kahdesta hoitoryhmästä seuraavasti:
Ryhmä 1
Tämän ryhmän potilaat saavat joko J695:tä tai lumelääkettä (liuosta, joka ei sisällä aktiivista lääkettä) ihon alle tutkimuspäivänä 1, päivänä 29 ja sen jälkeen viikoittain yhteensä seitsemän injektiota. Viimeisen injektion jälkeen potilaita seurataan vielä 18 viikon ajan. Heitä seurataan määräajoin koko tutkimuksen ajan fyysisillä tutkimuksilla, taudin aktiivisuusindeksipisteillä sekä veri- ja virtsatesteillä.
Ryhmä 2
Ryhmän 2 potilaat saavat J695-injektion tai lumelääkettä tutkimuksen ensimmäisenä päivänä ja sitten viikoittain yhteensä kuusi injektiota. Heitä seurataan vielä 18 viikkoa. Potilaita seurataan edellä ryhmän 1 kohdalla kuvatulla tavalla.
Osallistujia voidaan pyytää suorittamaan lisätestejä osana tämän pöytäkirjan osatutkimusta. Näitä ovat kolonoskopiat, joilla tutkitaan muutoksia suoliston tulehduksessa, ja verikokeet solujen ja tulehdukseen vaikuttavien kehon kemikaalien muutosten analysoimiseksi.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida Crohnin tautia sairastaville potilaille annetun ihmisen monoklonaalisen anti-interleukiini-12-vasta-aineen (J695) turvallisuutta ja kliinistä vastetta. Crohnin tauti, parantumaton, krooninen, uusiutuva ohutsuolen ja paksusuolen tulehdus, vaikuttaa noin 500 000 ihmiseen Yhdysvalloissa. Sairaudelle on tunnusomaista suoliston seinämän koko paksuus, joka johtaa vatsakipuihin, ripuliin, hematokeesiaan, painon laskuun ja komplikaatioihin, kuten suolen tukkeutumiseen, fistelin muodostumiseen ja suolenulkoisiin ilmenemismuotoihin. Tämän tutkimuksen perustelut perustuvat kahteen vakuuttavaan havaintoon. Ensinnäkin huolimatta steroidien, aminosalisylaattien, antibioottien, antimetaboliittien immunosuppressanttien (6-MP, metotreksaatti) ja nousevan biologisen lääkeluokan varhaisten aineiden (esim. anti-TNF-alfa-vasta-aineet) terapeuttisesta käytöstä Crohnin taudin hoito on edelleen huolestuttavana tavanomaisen hoidon tehon menetys ajan myötä, suora reagoimattomuus ja vakavat lääkkeiden sivuvaikutukset. Näistä syistä Crohnin taudin hoitoon on kehitettävä ja testattava uusia aineita. Toiseksi sekä eläimillä että ihmisillä tehdyt tutkimukset tukevat IL-12:n keskeistä roolia suoliston tulehdusvasteessa Crohnin taudissa. Anti-IL-12-vasta-aineiden antaminen eläinmalleissa on estänyt indusoituvan tai parantunut vakiintunut paksusuolentulehdus. Näistä syistä IL-12 on sopiva terapeuttinen kohde Crohnin taudin hoidossa.
Tässä tutkimuksessa ehdotetaan kahden ihon alle annetun anti-IL-12:n (J695) toksisuuden ja kliinisen vaikutuksen mittaamista potilaille, joilla on kohtalaisen aktiivinen Crohnin tauti. Ensisijainen tulosmittari on haittatapahtumien määrä ja vakavuus. Toissijaisia tulosmittauksia ovat J695-farmakodynamiikka, anti-J695-vasta-aineiden esiintyvyys ja kliininen vaste. NIH:n erillisessä alatutkimuksessa mitataan suoliston lymfosyyttien apoptoosia ja suoliston ja perifeerisen veren sytokiinivasteita tutkimuslääkkeelle sekä endoskooppista ja histologista vastetta hoidolle. Lyhyen aikavälin tavoitteemme on varmistaa anti-IL-12-hoitojen hyvä sietokyky Crohnin tautipotilailla ja havaita hyödyllinen kliininen vaste. Tämän tutkimuksen pitkän aikavälin tavoitteena on luoda anti-IL-12 tehokas vaihtoehto, jolla on matala riskiprofiili Crohnin taudin terapeuttisessa aseistuksessa.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
SISÄLLYTTÄMISKRITEERIT
Kaikilla koehenkilöillä on oltava todennettavissa oleva Crohnin taudin diagnoosi vähintään 4 kuukauden ajalta. Diagnoosin tueksi tulee olla tyypillisiä 1) kliinisiä piirteitä (oireinen tai endoskooppinen) tai röntgenlöydös ja 2) histopatologiset muutokset.
Kaikkien aiheiden tulee olla yli 18-vuotiaita.
Potilaiden on oltava miehiä tai naisia, jotka ovat kirurgisesti steriilejä (kohdun ja/tai molemminpuolisen munanpoiston poisto), joilla on aiemmin ollut munanjohtimien ligaatio tai he ovat postmenopausaalisilla ja kestäneet yli 12 kuukautta spontaani amenorrea.
Koehenkilöt ovat kelvollisia, jos Crohnin tauti on lievästi tai kohtalaisesti aktiivinen Crohnin taudin aktiivisuusindeksin pistemäärän perusteella 220–450 (ripulin tai vatsakivun luokitus on suurempi tai yhtä suuri kuin 25).
Jos koehenkilöt saavat parhaillaan lääkkeitä Crohnin taudin hoitoon, he voivat olla vakaassa hoito-ohjelmassa, joka koostuu vain yhdestä tai seuraavista lääkeannosten ja -kestojen yhdistelmästä:
Antibioottihoito vähintään 2 viikkoa,
kortikosteroidit (alle tai yhtä suuri kuin 20 mg prednisonia/d tai vastaava prednisonia) vähintään 4 viikkoa,
5-ASA/sulfasalatsiini vähintään 4 viikkoa,
atsatiopriini/6-MP suurempi tai yhtä suuri kuin 8 viikkoa,
(Huomaa: atsatiopriinia tai 6-MP:tä saavien potilaiden on täytynyt saada näitä lääkkeitä vähintään 12 viikkoa ennen satunnaistamista).
Ennaltaehkäisevien ehkäisymenetelmien käyttö koko tutkimusjakson ajan miehillä ja naisilla, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisissa koehenkilöissä: raittius- tai estemenetelmät miehillä, lisäehkäisymuotojen (abstinenssin, esteen tai hormonaalisen menetelmän) käyttö lapsinaisille - raskaana oleva ikä, jolla on aiemmin ollut munanjohdinsidonta, ja kahden ehkäisymenetelmän käyttö hedelmällisessä iässä oleville naisille, jotka oli otettu mukaan tähän tutkimukseen ennen apinoiden kehitystoksisuustietojen tuntemista.
Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (naiset, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä tai postmenopausaalisilla) on oltava negatiivinen seerumin beeta-hCG-arvo, jotta varhainen raskaus suljetaan pois.
Koehenkilöillä on oltava negatiiviset tulokset ulostetutkimuksesta enteropatogeenien (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, E. coli O157/H7), Clostridia difficile -toksiinimäärityksen, enteroloisten ja niiden munasolujen (mukaan lukien Cryptosporidia) viljelyn varalta.
Koehenkilöillä on oltava rintakehän röntgenkuva, jossa ei ole infektioiden tai pahanlaatuisten kasvainten mukaisia muutoksia.
Koehenkilöt, jotka eivät täytä yllä olevia vaatimuksia, suljetaan pois.
Koehenkilöt, jotka käyttävät mitä tahansa seuraavista lääkkeistä määritellyn ajanjakson aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai milloin tahansa tutkimuksen aikana, suljetaan pois:
Tulehduskipulääkkeet/COX-2-estäjät/ yli 500 mg/d aspiriinia 24 tunnin sisällä,
kortikosteroidiperäruiske tai 5-ASA-peräruiske tai peräpuikot 7 päivän sisällä,
kortikosteroidit (yli 20 mg prednisonia/d tai vastaava prednisonia) 4 viikon kuluessa,
metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi (FK506), talidomidi, etanersepti (Enbrel), mykofenolaattimofetiili (CellCept) tai mikä tahansa biologinen hoito,
Monoklonaaliset vasta-aineet TNF:lle 4 kuukauden sisällä,
Mikä tahansa kokeellinen aine 1 kuukauden sisällä.
Potilaat, joille on tehty useita suolen resektioita (suurempi tai yhtä suuri kuin 200 cm) JA enteraalinen tai parenteraalinen hoito painon ylläpitämiseksi, eivät sisälly tähän.
Koehenkilöt, jotka ovat käyttäneet mitä tahansa muuta tutkimusainetta 30 päivän kuluessa satunnaistamisesta tähän tutkimukseen, suljetaan pois.
Koehenkilöillä ei saa olla mitään seuraavista poikkeavuuksista EKG:ssa: QT(c) yli 0,48 sekuntia, Mobitzin tyypin II toisen tai kolmannen asteen eteiskammiokatkos, vasemman nipun haarakatkos tai oikeanpuoleinen haarakatkos ja mikä tahansa sidekirkaskatkos, muutokset, jotka ovat yhdenmukaisia akuutin kanssa iskemia.
Koehenkilöt, joilla on kohtalainen jatkuva astma, joka määritellään jonkin seuraavista piirteistä, suljetaan pois:
Kliiniset piirteet ennen hoitoa: Päivittäiset oireet, pahenemisvaiheet vaikuttavat aktiivisuuteen ja uneen, yöaikaan astmaoireet useammin kuin kerran viikossa, uloshengityksen huippuvirtaus (PEF) tai pakotetun uloshengityksen tilavuus (FEV1) yli 60 % - alle 80 % ennustetusta, vaihtelu yli 30 %;
Päivittäinen lääkitys hallinnan ylläpitämiseksi: Päivittäiset säätelylääkkeet (erityisesti yöoireiden varalta): inhaloitavat kortikosteroidit tai pitkävaikutteiset keuhkoputkia laajentavat lääkkeet.
Potilaat, joilla on vaikea jatkuva astma, joka määritellään jonkin alla luetelluista ominaisuuksista, suljetaan pois:
Kliiniset piirteet ennen hoitoa: Jatkuvat oireet, toistuvat pahenemisvaiheet, usein yöaikaan liittyvät astmaoireet, astmaoireiden rajoittama fyysinen aktiivisuus, PEF tai FEV(1) alle 60 % ennustettu, vaihtelu yli 30 %;
Päivittäinen lääkitys, joka tarvitaan hallinnan ylläpitämiseen: Useita päivittäisiä säätelylääkkeitä (pitkäaikaisesti): suuriannoksiset inhaloitavat kortikosteroidit, pitkävaikutteiset keuhkoputkia laajentavat lääkkeet ja oraaliset kortikosteroidit.
POISTAMISKRITEERIT
Potilaat, joilla on aiemmin ollut tuberkuloosi tai BCG-rokotus, eivät kuulu tähän.
Kohteet, joilla on haavainen paksusuolitulehdus, suljetaan pois.
Potilaat, joilla on Cushingin oireyhtymä, on suljettu pois.
Potilaat, joilla on ileostomia tai kolostomia, eivät kuulu tähän.
Potilaat, joilla on tällä hetkellä aktiivinen suolen ahtauma, suolen perforaatio, merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto tai tiedossa oleva korkealaatuinen ahtauma, ei suljeta pois.
Potilaat, joilla on HIV-positiivinen tai joilla on HIV-infektioon liittyviä merkkejä ja oireita, suljetaan pois.
Potilaat, joilla on akuutti systeeminen tai suolistotulehdus, joka vaatii antibiootteja, eivät kuulu tähän.
Potilaat, joilla on aktiivinen hepatiitti B tai C, eivät sisälly tähän.
Potilaat, joilla on dekompensoitu maksasairaus (Childs-Pugh-luokka B tai C), eivät sisälly tähän.
Kohteet, joilla on jokin seuraavista, suljetaan pois:
Hematokriitti alle 30 %
Verihiutalemäärä yli 700 000,
Seerumin kreatiniini tai BUN on yli 1,5 kertaa normaalin yläraja,
ALT (SGPT) tai AST (SGOT) yli 2 kertaa normaalin yläraja,
Kokonaisbilirubiini on yli 1,25 kertaa normaalin yläraja,
Alkalinen fosfataasi yli 1,5 kertaa normaalin yläraja.
Raskaana olevat tai imettävät naiset eivät sisälly tähän.
Potilaat, joilla on ollut syöpä (muu kuin leikattu ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä; ja in situ kohdunkaulansyöpä), joiden sairaudesta on alle 5 vuoden dokumentaatio, ei suljeta pois.
Potilaat, joilla on ollut sydäninfarkti viimeisten 12 kuukauden aikana, eivät kuulu tähän.
Koehenkilöt, joiden odotetaan tarvitsevan leikkausta Crohnin taudin vuoksi 12 viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta, eivät sisälly.
Koehenkilöt, joiden sairaus tutkijan mielestä asettaa potilaan tarpeettoman riskin osallistumalla tutkimukseen, suljetaan pois.
Potilaat, joilla on ollut anafylaktinen reaktio anti-TNF-alfa-hoidosta, eivät kuulu tähän.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Opintojen valmistuminen
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
Muut tutkimustunnusnumerot
- 010040
- 01-I-0040
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .