Traitement par anticorps monoclonaux de la maladie de Crohn
Une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, de recherche de dose et d'innocuité de deux niveaux de dose parallèles d'anticorps monoclonaux humains administrés par voie sous-cutanée contre l'interleukine-12 (J695) chez des patients atteints de la maladie de Crohn active
Cette étude examinera l'innocuité et l'efficacité d'un médicament expérimental appelé J695 pour le traitement des patients atteints de la maladie de Crohn, une inflammation récurrente à long terme de l'intestin grêle et du gros intestin. Cette maladie est actuellement traitée avec des stéroïdes, de la sulfasalazine (Azulfidine), des médicaments 5-ASA (Pentasa, Asacol), des immunosuppresseurs, des antibiotiques et un anticorps contre le TNF-alpha. Malgré le nombre et la variété des thérapies disponibles pour la maladie de Crohn, de nombreux patients ne répondent pas de manière adéquate au traitement ou développent des effets secondaires graves des médicaments. De nouveaux traitements doivent donc être développés. Le J695 est un anticorps identique à un anticorps humain mais chimiquement modifié de sorte qu'il puisse se fixer à et éliminer un produit chimique inflammatoire fabriqué par le corps appelé interleukine-12 (IL-12). Des études animales ont montré que l'élimination de l'IL-12 avec un anticorps peut prévenir l'inflammation dans l'intestin et peut également guérir l'inflammation qui s'est déjà développée.
Les patients de 18 ans et plus qui ont la maladie de Crohn depuis au moins 4 mois peuvent être éligibles pour cette étude. Les candidats seront présélectionnés avec des antécédents médicaux et un examen physique, un électrocardiogramme, une radiographie pulmonaire, des analyses de sang et d'urine, une analyse des selles et éventuellement un examen des dossiers médicaux. Ils rempliront un questionnaire sur l'indice d'activité de la maladie de Crohn pendant 7 jours. Les participants seront assignés au hasard à l'un des deux groupes de traitement, comme suit :
Groupe 1
Les patients de ce groupe recevront une injection de J695 ou de placebo (une solution qui ne contient aucun médicament actif) sous la peau le jour 1 de l'étude, le jour 29, puis chaque semaine pour un total de sept injections. Après la dernière injection, les patients seront suivis pendant 18 semaines supplémentaires. Ils seront surveillés périodiquement tout au long de l'étude avec des examens physiques, des scores d'indice d'activité de la maladie et des analyses de sang et d'urine.
Groupe 2
Les patients du groupe 2 recevront une injection de J695 ou un placebo le jour 1 de l'étude, puis chaque semaine pour un total de six injections. Ils seront suivis pendant 18 semaines supplémentaires. Les patients seront suivis comme décrit ci-dessus pour le groupe 1.
Les participants peuvent être invités à subir des tests supplémentaires dans le cadre d'une sous-étude de ce protocole. Celles-ci comprennent des coloscopies pour examiner les changements dans l'inflammation de l'intestin et des tests sanguins pour analyser les changements dans les cellules et les produits chimiques corporels qui affectent l'inflammation.
Aperçu de l'étude
Description détaillée
Le but de cette étude est d'évaluer l'innocuité et la réponse clinique à un anticorps monoclonal humain anti-interleukine-12 (J695) administré à des patients atteints de la maladie de Crohn. La maladie de Crohn, une inflammation incurable, chronique et récurrente de l'intestin grêle et du gros intestin, touche environ 500 000 personnes aux États-Unis. La maladie se caractérise par une atteinte de toute l'épaisseur de la paroi intestinale entraînant des épisodes de douleurs abdominales, de diarrhée, d'hématochézie, une perte de poids et des complications telles qu'une occlusion intestinale, la formation de fistules et des manifestations extra-intestinales. La justification de cette étude repose sur deux observations convaincantes. Premièrement, malgré l'utilisation thérapeutique standard des stéroïdes, des aminosalicylates, des antibiotiques, des immunosuppresseurs antimétabolites (6-MP, méthotrexate) et des agents précoces de la classe émergente de médicaments biologiques (anticorps anti-TNF alpha, par exemple), le traitement de la maladie de Crohn est toujours troublé par la perte d'efficacité du traitement standard au fil du temps, l'absence de réponse pure et simple et les effets secondaires graves des médicaments. Pour ces raisons, de nouveaux agents pour le traitement de la maladie de Crohn doivent être développés et testés. Deuxièmement, des études chez l'animal et chez l'homme confirment le rôle central de l'IL-12 dans la réponse inflammatoire intestinale dans la maladie de Crohn. L'administration d'anticorps anti-IL-12 dans des modèles animaux a empêché ou amélioré la colite établie inductible. Pour ces raisons, l'IL-12 est une cible thérapeutique appropriée pour le traitement de la maladie de Crohn.
Cette étude propose de mesurer la toxicité et l'effet clinique de deux doses d'anti-IL-12 (J695) administrées par voie sous-cutanée à des patients atteints de la maladie de Crohn modérément active. Le critère de jugement principal est le taux et la gravité des événements indésirables. Les critères de jugement secondaires incluent la pharmacodynamique du J695, l'incidence des anticorps anti-J695 et la réponse clinique. Une sous-étude distincte au NIH mesurera l'apoptose des lymphocytes intestinaux et les réponses des cytokines intestinales et sanguines périphériques au médicament à l'étude ainsi que la réponse endoscopique et histologique au traitement. Notre objectif à court terme est d'assurer une bonne tolérance des schémas thérapeutiques anti-IL-12 chez les patients atteints de la maladie de Crohn et d'observer une réponse clinique bénéfique. L'objectif à long terme de cette étude est d'établir l'anti-IL-12 comme une alternative efficace avec un profil de risque faible dans l'arsenal thérapeutique de la maladie de Crohn.
Type d'étude
Inscription
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Enfant
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
CRITÈRE D'INTÉGRATION
Tous les sujets doivent avoir un diagnostic vérifiable de la maladie de Crohn d'une durée d'au moins 4 mois. Le diagnostic doit être étayé par des caractéristiques 1) cliniques (symptomatiques ou endoscopiques) ou radiographiques et 2) des modifications histopathologiques.
Tous les sujets doivent être âgés de plus de 18 ans.
Les sujets doivent être des hommes ou des femmes stériles chirurgicalement (hystérectomie et/ou ovariectomie bilatérale), avoir des antécédents de ligature des trompes ou être ménopausées avec une durée d'aménorrhée spontanée supérieure ou égale à 12 mois.
Les sujets sont éligibles si la maladie de Crohn est légèrement à modérément active sur la base d'un score de l'indice d'activité de la maladie de Crohn compris entre 220 et 450 (avec une cote de diarrhée ou une cote de douleur abdominale supérieure ou égale à 25).
S'ils reçoivent actuellement des médicaments pour la maladie de Crohn, les sujets ne peuvent suivre qu'un régime stable d'une ou d'une combinaison des doses et durées de médicaments suivantes :
Antibiothérapie supérieure ou égale à 2 semaines,
Corticoïdes (inférieurs ou égaux à 20 mg Prednisone/j, ou équivalent Prednisone) supérieurs ou égaux à 4 semaines,
5-ASA/Sufasalazine supérieure ou égale à 4 semaines,
Azathioprine/6-MP supérieure ou égale à 8 semaines,
(Remarque : les patients recevant de l'azathioprine ou du 6-MP doivent avoir reçu ces médicaments pendant une période supérieure ou égale à 12 semaines avant la randomisation).
Utilisation de méthodes prophylactiques de contraception tout au long de la période d'étude pour les sujets masculins et féminins non stériles chirurgicalement ou ménopausés : abstinence ou méthodes de barrière pour les sujets masculins, utilisation d'une forme de contraception supplémentaire (abstinence, barrière ou méthode hormonale) pour les femmes de l'enfant -potentiel de procréer avec des antécédents de ligature des trompes, et l'utilisation de deux formes de contraception pour les femmes en âge de procréer qui avaient été enrôlées dans cette étude avant la connaissance des données de toxicité pour le développement chez les singes.
Les femmes en âge de procréer (femmes qui ne sont pas chirurgicalement stériles ou ménopausées) doivent avoir un bêta-hCG sérique négatif pour exclure une grossesse précoce.
Les sujets doivent avoir des résultats négatifs à l'examen des selles pour la culture d'agents pathogènes entériques (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, E. coli O157/H7), le dosage de la toxine Clostridia difficile, les parasites entériques et leurs ovules (y compris Cryptosporidia).
Les sujets doivent avoir une radiographie pulmonaire exempte de changements compatibles avec des infections ou des tumeurs malignes.
Les sujets qui ne peuvent pas répondre aux exigences ci-dessus sont exclus.
Les sujets utilisant l'un des médicaments suivants dans la période de temps spécifiée avant la première dose du médicament à l'étude ou à tout moment pendant l'étude sont exclus :
AINS/inhibiteurs de la COX-2/supérieur à 500 mg/j d'aspirine dans les 24 heures,
Lavement corticostéroïde ou lavement 5-ASA ou suppositoires dans les 7 jours,
Corticoïdes (supérieurs à 20 mg Prednisone/j ou équivalent Prednisone) dans les 4 semaines,
Méthotrexate, Cyclosporine, Tacrolimus (FK506), Thalidomide, Etanercept (Enbrel), Mycophénolate mofétil (CellCept), ou toute thérapie biologique,
Anticorps monoclonaux anti-TNF dans les 4 mois,
Tout agent expérimental dans un délai d'un mois.
Les sujets ayant subi plusieurs résections intestinales (supérieures ou égales à 200 cm) ET un traitement entéral ou parentéral pour maintenir leur poids sont exclus.
Les sujets ayant utilisé tout autre agent expérimental dans les 30 jours suivant la randomisation pour cette étude sont exclus.
Les sujets ne doivent présenter aucune des anomalies suivantes sur un électrocardiogramme : QT(c) supérieur à 0,48 s, bloc auriculo-ventriculaire Mobitz de type II du deuxième ou du troisième degré, bloc de branche gauche ou bloc de branche droit avec tout bloc fasciculaire, modifications compatibles avec un bloc fasciculaire aigu ischémie.
Les sujets souffrant d'asthme persistant modéré défini par la présence de l'une de ces caractéristiques sont exclus :
Caractéristiques cliniques avant le traitement : symptômes quotidiens, exacerbations affectant l'activité et le sommeil, symptômes d'asthme nocturnes supérieurs à 1 fois par semaine, débit expiratoire maximal (DEP) ou volume expiratoire maximal (VEMS) supérieur à 60 % à moins de 80 % de la valeur prévue, variabilité supérieur à 30 % ;
Médicaments quotidiens nécessaires pour maintenir le contrôle : Médicaments de contrôle quotidiens (en particulier pour les symptômes nocturnes) : corticostéroïdes inhalés ou bronchodilatateurs à action prolongée.
Les sujets souffrant d'asthme persistant sévère défini comme la présence de l'une des caractéristiques listées ci-dessous sont exclus :
Caractéristiques cliniques avant traitement : symptômes continus, exacerbations fréquentes, symptômes d'asthme fréquents la nuit, activités physiques limitées par les symptômes d'asthme, DEP ou VEMS(1) inférieur à 60 % prévu, variabilité supérieure à 30 % ;
Médicaments quotidiens nécessaires pour maintenir le contrôle : plusieurs médicaments de contrôle quotidiens (à long terme) : corticostéroïdes inhalés à forte dose, bronchodilatateurs à action prolongée et corticostéroïdes oraux.
CRITÈRE D'EXCLUSION
Les sujets ayant des antécédents de tuberculose ou de vaccination par le BCG sont exclus.
Les sujets avec un diagnostic de colite ulcéreuse sont exclus.
Les sujets atteints du syndrome de Cushing sont exclus.
Les sujets avec une iléostomie ou une colostomie en cours sont exclus.
Les sujets présentant une occlusion intestinale active actuelle, une perforation intestinale, une hémorragie gastro-intestinale importante ou la présence connue d'une sténose de haut grade sont exclus.
Les sujets présentant une séropositivité au VIH ou des signes et symptômes compatibles avec une infection par le VIH sont exclus.
Les sujets présentant une infection systémique ou intestinale aiguë nécessitant des antibiotiques sont exclus.
Les sujets atteints d'hépatite B ou C active sont exclus.
Les sujets atteints d'une maladie hépatique décompensée (Childs-Pugh classe B ou C) sont exclus.
Les sujets présentant l'un des éléments suivants sont exclus :
Hématocrite inférieur à 30%,
Numération plaquettaire supérieure à 700 000,
Créatinine sérique ou BUN supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale,
ALT (SGPT) ou AST (SGOT) supérieur à 2 fois la limite supérieure de la normale,
Bilirubine totale supérieure à 1,25 fois la limite supérieure de la normale,
Phosphatase alcaline supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues.
Les sujets ayant des antécédents de cancer (autre que le carcinome basocellulaire ou épidermoïde cutané réséqué ; et le cancer du col de l'utérus in situ) avec moins de 5 ans de documentation d'un état sans maladie sont exclus.
Les sujets ayant des antécédents d'infarctus du myocarde au cours des 12 derniers mois sont exclus.
Les sujets qui devraient nécessiter une intervention chirurgicale pour leur maladie de Crohn dans les 12 semaines suivant l'entrée dans l'étude sont exclus.
Les sujets atteints d'une affection qui, de l'avis de l'investigateur, expose le patient à un risque excessif en participant à l'étude sont exclus.
Les sujets ayant des antécédents de réaction anaphylactique au traitement anti-TNF alpha sont exclus.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
Collaborateurs et enquêteurs
Publications et liens utiles
Publications générales
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement de l'étude
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimation)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimation)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 010040
- 01-I-0040
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .