Tratamiento con anticuerpos monoclonales de la enfermedad de Crohn
Estudio de seguridad aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de búsqueda de dosis, de dos niveles de dosis paralelos de anticuerpo monoclonal humano contra la interleucina-12 (J695) administrado por vía subcutánea en pacientes con enfermedad de Crohn activa
Este estudio examinará la seguridad y eficacia de un fármaco experimental llamado J695 para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn, una inflamación recurrente a largo plazo del intestino delgado y grueso. Actualmente, esta enfermedad se trata con esteroides, sulfasalazina (Azulfidine), medicamentos 5-ASA (Pentasa, Asacol), inmunosupresores, antibióticos y un anticuerpo contra el TNF-alfa. A pesar de la cantidad y variedad de terapias disponibles para la enfermedad de Crohn, muchos pacientes no responden adecuadamente al tratamiento o desarrollan efectos secundarios graves a causa de los medicamentos. Por lo tanto, se deben desarrollar nuevos tratamientos. J695 es un anticuerpo idéntico a un anticuerpo humano pero modificado químicamente para que pueda adherirse y eliminar una sustancia química inflamatoria producida por el cuerpo llamada interleucina-12 (IL-12). Los estudios en animales han demostrado que eliminar la IL-12 con un anticuerpo puede prevenir la inflamación en el intestino y también puede curar la inflamación que ya se ha desarrollado.
Los pacientes de 18 años de edad y mayores que hayan tenido la enfermedad de Crohn durante al menos 4 meses pueden ser elegibles para este estudio. Los candidatos serán evaluados con un historial médico y un examen físico, electrocardiograma, radiografía de tórax, análisis de sangre y orina, análisis de heces y posiblemente una revisión de los registros médicos. Completarán un cuestionario de índice de actividad de la enfermedad de Crohn durante 7 días. Los participantes serán asignados al azar a uno de dos grupos de tratamiento, de la siguiente manera:
Grupo 1
Los pacientes de este grupo recibirán una inyección de J695 o un placebo (una solución que no contiene ningún medicamento activo) debajo de la piel el día 1 del estudio, el día 29 y luego semanalmente hasta un total de siete inyecciones. Después de la última inyección, se realizará un seguimiento de los pacientes durante 18 semanas más. Serán monitoreados periódicamente a lo largo del estudio con exámenes físicos, puntajes del índice de actividad de la enfermedad y análisis de sangre y orina.
Grupo 2
Los pacientes del grupo 2 recibirán una inyección de J695 o placebo el día 1 del estudio y luego semanalmente hasta un total de seis inyecciones. Se les dará seguimiento durante 18 semanas adicionales. Los pacientes serán monitoreados como se describe anteriormente para el grupo 1.
Es posible que se pida a los participantes que se sometan a pruebas adicionales como parte de un subestudio de este protocolo. Estos incluyen colonoscopias para examinar los cambios en la inflamación en el intestino y análisis de sangre para analizar los cambios en las células y las sustancias químicas del cuerpo que afectan la inflamación.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
El propósito de este estudio es evaluar la seguridad y la respuesta clínica a un anticuerpo monoclonal humano anti-interleucina-12 (J695) administrado a pacientes con enfermedad de Crohn. La enfermedad de Crohn, una inflamación recurrente, crónica e incurable del intestino delgado y grueso, afecta aproximadamente a 500,000 personas en los Estados Unidos. La enfermedad se caracteriza por una afectación de espesor total de la pared intestinal que conduce a episodios de dolor abdominal, diarrea, hematoquecia, pérdida de peso y complicaciones como obstrucción intestinal, formación de fístulas y manifestaciones extraintestinales. La justificación de este estudio se basa en dos observaciones convincentes. En primer lugar, a pesar del uso terapéutico estándar de esteroides, aminosalicilatos, antibióticos, inmunosupresores antimetabolitos (6-MP, metotrexato) y los primeros agentes de la clase de fármacos biológicos emergentes (anticuerpos anti-TNF alfa, por ejemplo), el tratamiento de la enfermedad de Crohn es todavía preocupado por la pérdida de eficacia de la terapia estándar con el tiempo, la falta de respuesta absoluta y los efectos secundarios graves de los medicamentos. Por estas razones, es necesario desarrollar y probar nuevos agentes para el tratamiento de la enfermedad de Crohn. En segundo lugar, los estudios tanto en animales como en humanos respaldan el papel central de la IL-12 en la respuesta inflamatoria intestinal en la enfermedad de Crohn. La administración de anticuerpos anti-IL-12 en modelos animales ha impedido la colitis establecida inducible o mejorada. Por estas razones, la IL-12 es una diana terapéutica apropiada para el tratamiento de la enfermedad de Crohn.
Este estudio propone medir la toxicidad y el efecto clínico de dos dosis de anti-IL-12 (J695) administradas por vía subcutánea a pacientes con enfermedad de Crohn moderadamente activa. La medida de resultado primaria es la tasa y la gravedad de los eventos adversos. Las medidas de resultado secundarias incluyen la farmacodinámica de J695, la incidencia de anticuerpos anti-J695 y la respuesta clínica. Un subestudio separado en los NIH medirá la apoptosis de los linfocitos intestinales y las respuestas de las citocinas de sangre periférica e intestinal al fármaco del estudio, así como la respuesta endoscópica e histológica al tratamiento. Nuestro objetivo a corto plazo es asegurar una buena tolerancia a los regímenes de tratamiento anti-IL-12 en pacientes con enfermedad de Crohn y observar una respuesta clínica beneficiosa. El objetivo a largo plazo de este estudio es establecer anti-IL-12 como una alternativa eficaz con un perfil de bajo riesgo en el arsenal terapéutico para la enfermedad de Crohn.
Tipo de estudio
Inscripción
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
CRITERIOS DE INCLUSIÓN
Todos los sujetos deben tener un diagnóstico verificable de enfermedad de Crohn de al menos 4 meses de duración. El diagnóstico debe estar respaldado por características 1) características clínicas (sintomáticas o endoscópicas) o hallazgos radiográficos y 2) cambios histopatológicos.
Todos los sujetos deben ser mayores de 18 años.
Los sujetos deben ser hombres o mujeres estériles quirúrgicamente (histerectomía y/o ovariectomía bilateral), tener antecedentes de ligadura de trompas o ser posmenopáusicas con una duración de amenorrea espontánea mayor o igual a 12 meses.
Los sujetos son elegibles si la enfermedad de Crohn es de leve a moderadamente activa según un índice de actividad de la enfermedad de Crohn entre 220 y 450 (con una calificación de diarrea o dolor abdominal mayor o igual a 25).
Si actualmente reciben algún medicamento para la enfermedad de Crohn, los sujetos solo pueden estar en un régimen estable de una o una combinación de las siguientes dosis y duraciones de medicamentos:
Terapia antibiótica mayor o igual a 2 semanas,
Corticosteroides (menor o igual a 20 mg de prednisona/d, o equivalente de prednisona) mayor o igual a 4 semanas,
5-ASA/Sulfasalazina mayor o igual a 4 semanas,
Azatioprina/6-MP mayor o igual a 8 semanas,
(Nota: los pacientes que reciben azatioprina o 6-MP deben haber recibido estos medicamentos durante 12 semanas o más antes de la aleatorización).
Uso de métodos profilácticos de control de la natalidad durante todo el período de estudio para sujetos masculinos y femeninos que no son estériles quirúrgicamente o posmenopáusicos: abstinencia o métodos de barrera para sujetos masculinos, uso de una forma adicional de anticoncepción (abstinencia, método de barrera u hormonal) para mujeres con hijos - potencial fértil con antecedentes de ligadura de trompas y uso de dos formas de anticoncepción para mujeres en edad fértil que se habían inscrito en este estudio antes del conocimiento de los datos de toxicidad del desarrollo en monos.
Las mujeres en edad fértil (mujeres que no son estériles quirúrgicamente o posmenopáusicas) deben tener una Beta-hCG sérica negativa para excluir un embarazo temprano.
Los sujetos deben tener resultados negativos en el examen de heces para cultivo de patógenos entéricos (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, E. coli O157/H7), ensayo de toxina Clostridia difficile, parásitos entéricos y sus óvulos (incluidos Cryptosporidia).
Los sujetos deben tener una radiografía de tórax libre de cambios consistentes con cualquier infección o malignidad.
Quedan excluidos los sujetos que no puedan cumplir con los requisitos anteriores.
Se excluyen los sujetos que usan cualquiera de los siguientes medicamentos dentro del período de tiempo especificado antes de la primera dosis del fármaco del estudio o en cualquier momento durante el estudio:
AINE/inhibidores de la COX-2/ más de 500 mg/día de aspirina en 24 horas,
Enema de corticosteroides o enema de 5-ASA o supositorios dentro de los 7 días,
Corticosteroides (más de 20 mg de prednisona/d o equivalente de prednisona) dentro de las 4 semanas,
Metotrexato, Ciclosporina, Tacrolimus (FK506), Talidomida, Etanercept (Enbrel), Micofenolato mofetilo (CellCept), o cualquier terapia biológica,
Anticuerpos monoclonales contra TNF dentro de los 4 meses,
Cualquier agente experimental dentro de 1 mes.
Se excluyen los sujetos con múltiples resecciones intestinales (mayores o iguales a 200 cm) Y terapia enteral o parenteral para mantener el peso.
Se excluyen los sujetos con uso de cualquier otro agente en investigación dentro de los 30 días posteriores a la aleatorización para este estudio.
Los sujetos no deben tener ninguna de las siguientes anomalías en un electrocardiograma: QT(c) superior a 0,48 s, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado Mobitz tipo II, bloqueo de rama izquierda o bloqueo de rama derecha con cualquier bloqueo fascicular, cambios consistentes con isquemia.
Se excluyen los sujetos con asma persistente moderada definida como la presencia de una de estas características:
Características clínicas antes del tratamiento: síntomas diarios, las exacerbaciones afectan la actividad y el sueño, síntomas de asma nocturnos más de 1 vez por semana, flujo espiratorio máximo (PEF) o volumen espiratorio forzado (FEV1) mayor del 60 % a menos del 80 % de la variabilidad prevista superior al 30%;
Medicamentos diarios necesarios para mantener el control: Medicamentos de control diarios (especialmente para los síntomas nocturnos): corticoides inhalados o broncodilatadores de acción prolongada.
Se excluyen los sujetos con asma persistente grave definida como la presencia de una de las características enumeradas a continuación:
Características clínicas antes del tratamiento: síntomas continuos, exacerbaciones frecuentes, síntomas de asma nocturnos frecuentes, actividades físicas limitadas por síntomas de asma, PEF o FEV(1) inferior al 60 % previsto, variabilidad superior al 30 %;
Medicación diaria necesaria para mantener el control: Múltiples medicaciones diarias de control (a largo plazo): corticoides inhalados en dosis altas, broncodilatadores de acción prolongada y corticoides orales.
CRITERIO DE EXCLUSIÓN
Se excluyen los sujetos con antecedentes de tuberculosis o vacunación con BCG.
Se excluyen los sujetos con diagnóstico de colitis ulcerosa.
Se excluyen los sujetos con síndrome de Cushing.
Se excluyen los sujetos con una ileostomía o colostomía actual.
Se excluyen los sujetos con obstrucción intestinal activa actual, perforación intestinal, hemorragia GI significativa o presencia conocida de estenosis de alto grado.
Se excluyen los sujetos con VIH positivo o signos y síntomas compatibles con la infección por VIH.
Se excluyen los sujetos con infección sistémica o intestinal aguda que requieran antibióticos.
Se excluyen los sujetos con hepatitis B o C activa.
Se excluyen los sujetos con enfermedad hepática descompensada (Childs-Pugh clase B o C).
Se excluyen los sujetos con cualquiera de los siguientes:
Hematocrito inferior al 30%,
Recuento de plaquetas superior a 700.000,
Creatinina sérica o BUN superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal,
ALT (SGPT) o AST (SGOT) superior a 2 veces el límite superior de lo normal,
Bilirrubina total superior a 1,25 veces el límite superior de lo normal,
Fosfatasa alcalina superior a 1,5 veces el límite superior de lo normal.
Quedan excluidas las mujeres embarazadas o lactantes.
Se excluyen los sujetos con antecedentes de cáncer (que no sea carcinoma cutáneo de células escamosas o basales resecado y cáncer de cuello uterino in situ) con menos de 5 años de documentación de un estado libre de enfermedad.
Se excluyen los sujetos con antecedentes de infarto de miocardio en los últimos 12 meses.
Se excluyen los sujetos que se espera que requieran cirugía para su enfermedad de Crohn dentro de las 12 semanas posteriores al ingreso al estudio.
Se excluyen los sujetos con una condición que, en opinión del investigador, coloca al paciente en un riesgo indebido al participar en el estudio.
Se excluyen los sujetos con antecedentes de reacción anafiláctica a la terapia anti-TNF alfa.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
Colaboradores e Investigadores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
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Otros números de identificación del estudio
- 010040
- 01-I-0040
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