A Crohn-betegség monoklonális antitestes kezelése
Véletlenszerű, kettős-vak, placebo-kontrollos, dóziskereső, biztonsági vizsgálat két párhuzamos dózisszintű interleukin-12 (J695) humán monoklonális antitest szubkután adagolásával aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknél
Ez a tanulmány a J695 nevű kísérleti gyógyszer biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálja Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésében – ez a vékony- és vastagbél hosszú távú visszatérő gyulladása. Ezt a betegséget jelenleg szteroidokkal, szulfaszalazinnal (Azulfidin), 5-ASA gyógyszerekkel (Pentasa, Asacol), immunszuppresszánsokkal, antibiotikumokkal és TNF-alfa elleni antitesttel kezelik. A Crohn-betegség kezelésére rendelkezésre álló terápiák száma és változatossága ellenére sok beteg nem reagál megfelelően a kezelésre, vagy súlyos mellékhatások lépnek fel náluk a gyógyszerek hatására. Ezért új kezeléseket kell kidolgozni. A J695 egy olyan antitest, amely megegyezik az emberi antitesttel, de kémiailag megváltozott, így képes a szervezet által termelt interleukin-12 (IL-12) gyulladást okozó vegyi anyaghoz kapcsolódni, és kiküszöbölni azt. Állatkísérletek kimutatták, hogy az IL-12 antitesttel történő eliminálásával megelőzhető a bélgyulladás, és a már kialakult gyulladás is gyógyítható.
Azok a 18 éves vagy idősebb betegek, akik legalább 4 hónapja Crohn-betegségben szenvedtek, jogosultak lehetnek ebbe a vizsgálatba. A jelentkezőket kórelőzmény- és fizikális vizsgálattal, elektrokardiogrammal, mellkasröntgennel, vér- és vizeletvizsgálattal, székletelemzéssel és esetleg az orvosi feljegyzések áttekintésével szűrik. 7 napig töltenek ki egy Crohn-betegség aktivitási index kérdőívet. A résztvevőket véletlenszerűen besorolják két kezelési csoport egyikébe, az alábbiak szerint:
1. csoport
Az ebbe a csoportba tartozó betegek a vizsgálat 1. napján, a 29. napon, majd hetente, összesen hét injekcióban kapnak bőr alá J695-öt vagy placebót (olyan oldat, amely nem tartalmaz aktív gyógyszert). Az utolsó injekció után a betegeket további 18 hétig követik. A vizsgálat során rendszeresen ellenőrizni fogják őket fizikális vizsgálatokkal, a betegség aktivitási indexértékeivel, valamint vér- és vizeletvizsgálatokkal.
2. csoport
A 2. csoportba tartozó betegek J695 injekciót vagy placebót kapnak a vizsgálat 1. napján, majd hetente összesen hat injekciót. További 18 hétig követik őket. A betegeket a fent, az 1. csoportnál leírtak szerint monitorozzák.
A résztvevőket felkérhetik további vizsgálatok elvégzésére a jelen protokollban szereplő alvizsgálat részeként. Ezek közé tartozik a kolonoszkópia a bélgyulladásban bekövetkezett változások vizsgálatára, valamint a vérvizsgálat a sejtekben és a gyulladást befolyásoló vegyi anyagokban bekövetkezett változások elemzésére.
A tanulmány áttekintése
Részletes leírás
Ennek a vizsgálatnak a célja a Crohn-betegségben szenvedő betegeknek adott humán monoklonális anti-interleukin-12 antitest (J695) biztonságosságának és klinikai válaszának értékelése. A Crohn-betegség, amely a vékony- és vastagbél gyógyíthatatlan, krónikus, visszaeső gyulladása, körülbelül 500 000 embert érint az Egyesült Államokban. A betegséget a bélfal teljes vastagságú érintettsége jellemzi, ami hasi fájdalomhoz, hasmenéshez, hematokéziához, súlycsökkenéshez és szövődményekhez, például bélelzáródáshoz, sipolyképződéshez és extraintestinalis megnyilvánulásokhoz vezet. A tanulmány indoklása két meggyőző megfigyelésen alapul. Először is, a szteroidok, aminoszalicilátok, antibiotikumok, antimetabolit immunszuppresszánsok (6-MP, metotrexát) és a feltörekvő biológiai gyógyszercsoportba tartozó korai szerek (pl. anti-TNF alfa antitestek) terápiás alkalmazása ellenére a Crohn-betegség kezelése még mindig aggasztja a standard terápia hatékonyságának idővel történő elvesztése, a teljes válaszhiány és a súlyos gyógyszermellékhatások. Ezen okokból kifolyólag újabb szereket kell kifejleszteni és tesztelni a Crohn-betegség kezelésére. Másodszor, mind az állatokon, mind az embereken végzett vizsgálatok alátámasztják az IL-12 központi szerepét a bélgyulladásos reakcióban Crohn-betegségben. Az anti-IL-12 antitestek állatmodellekben történő beadása megakadályozta az indukálható vagy javuló kialakult vastagbélgyulladást. Ezen okok miatt az IL-12 megfelelő terápiás célpont a Crohn-betegség kezelésében.
Ez a tanulmány azt javasolja, hogy mérjék a mérsékelten aktív Crohn-betegségben szenvedő betegeknek szubkután beadott két dózis anti-IL-12 (J695) toxicitását és klinikai hatását. Az elsődleges eredménymérő a nemkívánatos események gyakorisága és súlyossága. A másodlagos kimenetelű mérések közé tartozik a J695 farmakodinámiája, az anti-J695 antitestek előfordulása és a klinikai válasz. Az NIH-nál egy külön alvizsgálat méri a bél limfocita apoptózisát és a bél és a perifériás vér citokinválaszait a vizsgált gyógyszerre, valamint az endoszkópos és szövettani választ a kezelésre. Rövid távú célunk az anti-IL-12 kezelési rendek jó toleranciájának biztosítása a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, és a kedvező klinikai válasz megfigyelése. Ennek a tanulmánynak a hosszú távú célja, hogy az anti-IL-12-t hatékony alternatívaként, alacsony kockázati profillal hozzuk létre a Crohn-betegség terápiás fegyverzetében.
Tanulmány típusa
Beiratkozás
Fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Egyesült Államok, 20892
- National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
- Gyermek
- Felnőtt
- Idősebb felnőtt
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
BEVÉTELI KRITÉRIUMOK
Minden alanynak legalább 4 hónapig igazolható Crohn-betegséggel kell rendelkeznie. A diagnózist jellemző 1) klinikai jellemzőknek (tüneti vagy endoszkópos) vagy radiográfiai leleteknek és 2) kórszövettani elváltozásoknak kell alátámasztani.
Minden alanynak 18 éven felülinek kell lennie.
Az alanyoknak olyan férfiaknak vagy nőknek kell lenniük, akik műtétileg sterilek (hysterectomia és/vagy kétoldali petefészek-eltávolítás), kórelőzményükben petevezeték-lekötés szerepel, vagy posztmenopauzában szenvednek, és spontán amenorrhoea legalább 12 hónapig tart.
Az alanyok jogosultak arra, hogy a Crohn-betegség enyhén vagy közepesen aktív a Crohn-betegség aktivitási indexének 220 és 450 közötti pontszáma alapján (25 vagy annál nagyobb hasmenés vagy hasi fájdalom értékelése esetén).
Ha jelenleg bármilyen gyógyszert kapnak Crohn-betegségre, az alanyok csak a következő gyógyszeradagok és időtartamok egyikéből vagy kombinációjából álló stabil kezelést kaphatnak:
2 hétnél hosszabb vagy azzal egyenlő antibiotikus kezelés,
kortikoszteroidok (20 mg prednizon/nap vagy azzal egyenértékű prednizon), legalább 4 hét,
5-ASA/Szulfaszalazin legalább 4 hét,
Azathioprin/6-MP legalább 8 hét,
(Megjegyzés: az azatioprint vagy 6-MP-t kapó betegeknek legalább 12 hétig kell kapniuk ezeket a gyógyszereket a randomizálás előtt).
Profilaktikus fogamzásgátlási módszerek alkalmazása a vizsgálati időszak során olyan férfi és női alanyok esetében, akik nem műtétileg sterilek vagy posztmenopauzában vannak: absztinencia vagy barrier módszerek férfi alanyoknál, kiegészítő fogamzásgátlási módok (absztinencia, barrier vagy hormonális módszer) alkalmazása gyermekkorú nőknél - fogamzóképes korú, kórelőzményében petevezeték elkötése, és kétféle fogamzásgátlási mód alkalmazása olyan fogamzóképes nők esetében, akiket a majmok fejlődési toxicitási adatainak ismerete előtt vontak be ebbe a vizsgálatba.
Fogamzóképes korú nőknél (olyan nőknél, akik műtétileg nem sterilek vagy posztmenopauzában vannak) negatív béta-hCG-értékkel kell rendelkezniük a szérumban a korai terhesség kizárása érdekében.
Az alanyoknak negatív eredménnyel kell rendelkezniük a székletvizsgálat során enterális kórokozók (Salmonella, Shigella, Yersinia, Campylobacter, Vibrio, E. coli O157/H7), Clostridia difficile toxinvizsgálat, enterális paraziták és petesejtjeik (beleértve a Cryptosporidia) tenyésztésére.
Az alanyoknak mellkasröntgenfelvételt kell készíteni, amely semmilyen fertőzésnek vagy rosszindulatú daganatnak megfelelő elváltozásoktól mentes.
Azok az alanyok, akik nem tudnak megfelelni a fenti követelményeknek, kizárásra kerülnek.
Azok az alanyok, akik a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt meghatározott időtartamon belül vagy a vizsgálat bármely időpontjában a következő gyógyszerek bármelyikét használták, kizárásra kerülnek:
NSAID-ok/COX-2-gátlók/napi 500 mg-nál nagyobb aszpirin 24 órán belül,
Kortikoszteroid beöntés vagy 5-ASA beöntés vagy kúpok 7 napon belül,
kortikoszteroidok (naponta 20 mg-nál nagyobb prednizon vagy prednizonnal egyenértékű) 4 héten belül,
metotrexát, ciklosporin, takrolimusz (FK506), talidomid, etanercept (Enbrel), mikofenolát-mofetil (CellCept), vagy bármilyen biológiai terápia,
TNF elleni monoklonális antitestek 4 hónapon belül,
Bármely kísérleti szer 1 hónapon belül.
A többszörös (200 cm-nél nagyobb vagy annál nagyobb) bélreszekción és enterális vagy parenterális kezelésen átesett alanyok a testsúly fenntartása érdekében nem tartoznak ide.
Azok az alanyok, akik a véletlen besorolást követő 30 napon belül más vizsgálati szert használtak, kizárásra kerültek.
Az alanyok elektrokardiogramján nem fordulhat elő a következő rendellenességek egyike sem: QT(c) 0,48 mp-nél nagyobb, Mobitz II-es típusú második vagy harmadik fokú atrioventrikuláris blokk, bal oldali köteg elágazás blokk vagy jobb oldali köteg elágazás blokk bármilyen fascicularis blokáddal, akutnak megfelelő változások ischaemia.
Azok az alanyok, akiknek mérsékelten tartósan fennálló asztmája van meghatározva, mint az alábbi tünetek valamelyike, nem tartoznak ide:
Klinikai jellemzők a kezelés előtt: Napi tünetek, exacerbációk befolyásolják az aktivitást és az alvást, az éjszakai asztmás tünetek heti 1-nél gyakoribbak, a kilégzési csúcsáramlás (PEF) vagy a kényszerített kilégzési térfogat (FEV1) az előrejelzett érték 60%-ánál kevesebb, de kevesebb, mint 80%-a, változékonyság 30%-nál nagyobb;
A kontroll fenntartásához szükséges napi gyógyszeres kezelés: Napi kontroll gyógyszerek (különösen éjszakai tünetek esetén): inhalációs kortikoszteroidok vagy hosszan tartó hörgőtágítók.
A súlyos tartósan fennálló asztmában szenvedő alanyok, akiket az alábbiakban felsorolt jellemzők egyikeként határoznak meg, kizárják:
Klinikai jellemzők a kezelés előtt: Folyamatos tünetek, gyakori exacerbációk, gyakori éjszakai asztmás tünetek, az asztmás tünetek által korlátozott fizikai aktivitás, a PEF vagy FEV(1) kevesebb, mint 60% előrejelzett, variabilitás nagyobb, mint 30%;
A kontroll fenntartásához szükséges napi gyógyszeres kezelés: Több napi kontroller gyógyszer (hosszú távú): nagy dózisú inhalációs kortikoszteroidok, hosszan tartó hatású hörgőtágítók és orális kortikoszteroidok.
KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK
Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében tuberkulózis vagy BCG oltás szerepel, kizárt.
A fekélyes vastagbélgyulladással diagnosztizált alanyok kizártak.
Cushing-szindrómás betegek nem tartoznak ide.
Azok a személyek, akiknek jelenleg ileostomiája vagy colostomiája van, nem tartoznak ide.
A jelenleg aktív bélelzáródásban, bélperforációban, jelentős GI-vérzésben vagy ismerten magas fokú szűkületben szenvedő alanyok kizártak.
A HIV-pozitív, illetve a HIV-fertőzéssel egyező jelekkel és tünetekkel rendelkező alanyok nem tartoznak ide.
Az antibiotikumot igénylő akut szisztémás vagy bélfertőzésben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
Az aktív hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek nem tartoznak ide.
A dekompenzált májbetegségben (Childs-Pugh B vagy C osztály) szenvedő alanyok nem tartoznak ide.
Az alábbiak bármelyikével rendelkező alanyok nem tartoznak ide:
Hematokrit kevesebb, mint 30%,
700 000-nél nagyobb vérlemezkeszám,
A szérum kreatinin- vagy BUN-értéke meghaladja a normál érték felső határának 1,5-szeresét,
ALT (SGPT) vagy AST (SGOT) több mint a normálérték felső határának kétszerese,
Az összbilirubin a normálérték felső határának 1,25-szerese,
Az alkalikus foszfatáz a normál érték felső határának 1,5-szerese.
Terhes vagy szoptató nők kizárva.
Azok az alanyok, akiknek a kórelőzményében rák (kivéve a kimetszett bőr alap- vagy laphámsejtes karcinómát; és in situ méhnyakrákot) szenvedtek, és 5 évnél rövidebb időre van dokumentálva a betegségtől mentes állapot.
Azok a személyek, akiknek a kórtörténetében az elmúlt 12 hónapban szívinfarktus szerepelt, nem tartoznak ide.
Azok az alanyok, akiknek Crohn-betegségük miatt várhatóan műtétre szorulnak a vizsgálatba való belépéstől számított 12 héten belül, nem tartoznak bele.
Kizárásra kerülnek azok az alanyok, akiknek olyan állapota van, amely a vizsgáló véleménye szerint indokolatlan kockázatnak teszi ki a pácienst a vizsgálatban való részvétellel.
Azok az alanyok, akiknek anamnézisében anafilaxiás reakciót mutattak az anti-TNF alfa terápiával szemben, nem tartoznak ide.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
Együttműködők és nyomozók
Publikációk és hasznos linkek
Általános kiadványok
- Blumberg RS, Saubermann LJ, Strober W. Animal models of mucosal inflammation and their relation to human inflammatory bowel disease. Curr Opin Immunol. 1999 Dec;11(6):648-56. doi: 10.1016/s0952-7915(99)00032-1. Erratum In: Curr Opin Immunol 2000 Apr;12(2):226.
- Monteleone G, Biancone L, Marasco R, Morrone G, Marasco O, Luzza F, Pallone F. Interleukin 12 is expressed and actively released by Crohn's disease intestinal lamina propria mononuclear cells. Gastroenterology. 1997 Apr;112(4):1169-78. doi: 10.1016/s0016-5085(97)70128-8.
- Fais S, Capobianchi MR, Silvestri M, Mercuri F, Pallone F, Dianzani F. Interferon expression in Crohn's disease patients: increased interferon-gamma and -alpha mRNA in the intestinal lamina propria mononuclear cells. J Interferon Res. 1994 Oct;14(5):235-8. doi: 10.1089/jir.1994.14.235.
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete
A tanulmány befejezése
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becslés)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becslés)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 010040
- 01-I-0040
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .