進行神経芽腫患者の治療における複数の治療法

目的:

• 大量導入化学療法、モノクローナル抗体 3F8、手術、骨髄破壊的化学療法、自家骨髄または同系骨髄または末梢血幹細胞移植、放射線療法、およびイソトレチノインを含む集学的治療による治療が、進行神経芽腫患者の治癒率を改善するかどうかを判断する。
• 新たに進行性神経芽腫と診断された患者で、このレジメンで治療された患者の 2 年無増悪生存率 (PFS) が 70% に改善するかどうかを判断します。
• このレジメンで治療を受けた進行神経芽腫患者の 2 年 PFS 率が 40% に改善するかどうかを判断します。
• 神経芽細胞腫の生物学的および臨床的予後因子を決定し、この悪性腫瘍の治療アプローチの将来の研究を導く可能性があります。

概要: 患者は以下に従って層別化されます。

• 層 1: N-myc 増幅の有無にかかわらず、診断時に 1 歳以上で未治療のステージ IV 疾患の患者
• 層 2: 診断時に 1 歳以上で、以前に治療を受けたステージ IV の患者。または以前に治療を受けた高リスク疾患の患者（例：N-myc 増幅ステージ III または IV 疾患、診断時 1 歳未満、前治療の有無にかかわらず）
• 集中導入療法 (コース 1 ～ 5): コース 1、2、および 4 の間、患者は 1 日目と 2 日目に 6 時間にわたってシクロホスファミド IV を受け取り、1 ～ 3 日目にはドキソルビシンとビンクリスチン IV を連続的に受け取ります。 コースは 21 日ごとに繰り返されます。 コース 3 および 5 の間、患者は 1 ～ 3 日目にエトポシド (VP-16) IV を 2 時間にわたって受け、シスプラチン IV を 1 ～ 4 日目に 1 時間にわたって受けます。 コースは 35 日ごとに繰り返されます。 骨髄破壊療法/移植に進む前に、層 2 の患者は、完全奏効 (CR) または非常に良好な部分奏効 (VGPR) を達成した場合、少なくとも 2 コースの化学療法を受けている必要があります。 CRまたはVGPR未満の場合は化学療法。

患者は、診断時、または最低 3 コースの化学療法の完了後 (約 63 日目) に腫瘍切除を受けます。

モノクローナル抗体 3F8 (MOAB 3F8) による治療は、集中導入化学療法のコース 3 の完了後、できれば原発腫瘍の外科的切除または減量後に開始します。 患者は、コース３～５の１～５日目、および移植直前の１～５日目に９０分にわたってＭＯＡＢ ３Ｆ８ ＩＶを受ける。

• 収穫: 自家または同系の骨髄または末梢血幹細胞 (PBSC) が収穫されます。 PBSC コレクションを受けている患者は、フィルグラスチム (G-CSF) を収集の 2 ～ 3 日前に開始し、コレクションの終わりまで継続して受け取ります。 診断時に骨髄病変のない患者の場合、1～2 コースの導入療法の完了後に自家骨髄または PBSC を採取します。 診断時に骨髄浸潤がみられる患者では、4 コースの導入療法、手術、および骨髄が寛解している場合は MOAB 3F8 の 1 コースの完了後に、骨髄または PBSC を採取します。 低形成または持続性腫瘍のために導入療法の完了後に患者の骨髄/PBSC を収集または採取できない場合は、プロトコルを開始する前に収集または採取された骨髄/PBSC または同系骨髄/PBSC を使用することができます。 これらのオプションのいずれも利用できない場合、コース 5 までに骨髄が除去されない患者は、骨髄が除去されるまで移植を遅らせながら、以下の移植後療法段階に直接進むオプションがあります。
• 骨髄破壊療法/移植: 患者は、-8 ～ -6 日目に 3 時間かけてチオテパ IV、-8 ～ -4 日目に 30 分かけてトポテカン IV、-5 ～ -3 日目に 4 時間かけてカルボプラチン IV を受けます。 患者は、0 日目に自家または同系骨髄移植 (BMT) または PBSC 移植 (PBSCT) を受けます。
• 移植後療法：BMT/PBSCT の 33 日後に開始し、患者は 1～15 日目にサルグラモスチム（GM-CSF）を皮下投与され、6～15 日目には 90 分以内（GM-CSF 注入開始の約 1 時間後に開始）に MOAB 3F8 IV が投与されます。 . 治療は 28 日ごとに 2 コース繰り返されます。

BMT/PBSCT の 47 日後 (MOAB 3F8 および GM-CSF のコース 1 の 14 日目) から、患者は 1 日 2 回、7 日間連続して局所外部ビーム放射線療法を受けます。

BMT/PBSCT の 82 日後から、患者は経口 VP-16 と MOAB 3F8 を合計 8 コース (各薬剤で合計 4 コース) 交互に受けます。 患者は経口ＶＰ－１６を１～２１日目に１日３回受け、コースは２８日ごとに繰り返される。 患者は 1 日目から 5 日目まで 90 分以内に MOAB 3F8 IV を受け取り、コースは 35 日ごとに繰り返されます。

BMT/PBSCT の 222 日後 (経口 VP-16 のコース 4 の完了後 2 ～ 3 週間) から、患者は 1 ～ 14 日目に 1 日 2 回経口イソトレチノインを投与されます。 治療は28日ごとに6コース繰り返されます。

BMT/PBSCT 後 243 日目から、患者は 1 ～ 5 日目に 90 分以内に MOAB 3F8 IV を投与されます。 治療は28日ごとに6コース繰り返されます。

疾患の進行や許容できない毒性がなければ、治療は継続されます。

患者は 2 年間 6 か月ごとに追跡され、その後は 1 年ごとに追跡されます。

予想される患者数: 最大 49 人の患者 (階層 1 で 34 人、階層 2 で 15 人) が、この研究で 3 年以内に発生します。