Terapias múltiples en el tratamiento de pacientes con neuroblastoma avanzado

OBJETIVOS:

• Determinar si el tratamiento con terapia multimodal que comprende quimioterapia de inducción de dosis intensiva, anticuerpo monoclonal 3F8, cirugía, quimioterapia mieloablativa, médula ósea autóloga o singénica o trasplante de células madre de sangre periférica, radioterapia e isotretinoína mejora la tasa de curación en pacientes con neuroblastoma avanzado.
• Determinar si la tasa de supervivencia libre de progresión (SLP) a los 2 años mejora al 70 % en pacientes con neuroblastoma avanzado recién diagnosticado tratados con este régimen.
• Determinar si la tasa de SSP a 2 años mejora al 40 % en pacientes con neuroblastoma avanzado previamente tratados con este régimen.
• Determinar los factores de pronóstico biológicos y clínicos del neuroblastoma que pueden guiar la investigación futura de enfoques de tratamiento para esta neoplasia maligna.

ESQUEMA: Los pacientes se estratifican de acuerdo con lo siguiente:

• Estrato 1: pacientes con enfermedad en estadio IV sin tratamiento previo que tienen más de 1 año en el momento del diagnóstico, con o sin amplificación de N-myc
• Estrato 2: pacientes con enfermedad en estadio IV previamente tratada que tienen más de 1 año al momento del diagnóstico; o pacientes con enfermedad de alto riesgo previamente tratada (p. ej., enfermedad en etapa III o IV amplificada por N-myc, menores de 1 año en el momento del diagnóstico y con o sin tratamiento previo)
• Terapia de inducción intensiva (ciclos 1-5): Durante los ciclos 1, 2 y 4, los pacientes reciben ciclofosfamida IV durante 6 horas los días 1 y 2 y doxorrubicina y vincristina IV de forma continua los días 1-3. Los cursos se repiten cada 21 días. Durante los ciclos 3 y 5, los pacientes reciben etopósido (VP-16) IV durante 2 horas los días 1 a 3 y cisplatino IV durante 1 hora los días 1 a 4. Los cursos se repiten cada 35 días. Antes de proceder a la terapia/trasplante mieloablativo, los pacientes del estrato 2 deben haber recibido un mínimo de 2 ciclos de quimioterapia si lograron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial muy buena (VGPR) o los pacientes deben haber recibido un mínimo de 3 ciclos de quimioterapia si lograron menos de una RC o VGPR.

Los pacientes se someten a una resección del tumor ya sea en el momento del diagnóstico o después de completar un mínimo de 3 ciclos de quimioterapia (aproximadamente el día 63).

El tratamiento con el anticuerpo monoclonal 3F8 (MOAB 3F8) comienza después de completar el ciclo 3 de quimioterapia de inducción intensiva, preferiblemente después de la resección quirúrgica o reducción del tumor primario. Los pacientes reciben MOAB 3F8 IV durante 90 minutos los días 1 a 5 de los ciclos 3 a 5 y los días 1 a 5 inmediatamente antes del trasplante.

• Recolección: Se recolectan células madre de sangre periférica (PBSC) o médula ósea autóloga o singénica. Los pacientes que se someten a la recolección de PBSC reciben filgrastim (G-CSF) comenzando 2 o 3 días antes de la recolección y continuando hasta el final de la recolección. Para los pacientes sin afectación de la médula ósea en el momento del diagnóstico, la médula ósea autóloga o PBSC se recolectan después de completar 1 o 2 ciclos de terapia de inducción. Para los pacientes con afectación de la médula ósea en el momento del diagnóstico, la médula ósea o las PBSC se extraen después de completar 4 ciclos de terapia de inducción, cirugía y completar 1 ciclo de MOAB 3F8, si la médula ósea está en remisión. Si la médula ósea/PBSC de un paciente no se puede recolectar o recolectar después de completar la terapia de inducción debido a hipoplasia o tumor persistente, se puede recolectar o recolectar médula ósea/PBSC antes de comenzar el protocolo o se puede usar médula ósea/PBSC singénica. Si ninguna de estas opciones está disponible, los pacientes que no hayan limpiado la médula antes del curso 5 tienen la opción de pasar directamente a la fase de terapia posterior al trasplante que se indica a continuación, mientras retrasan el trasplante hasta que la médula ósea esté limpia.
• Terapia mieloablativa/trasplante: los pacientes reciben tiotepa IV durante 3 horas los días -8 a -6, topotecán IV durante 30 minutos los días -8 a -4 y carboplatino IV durante 4 horas los días -5 a -3. Los pacientes se someten a un trasplante de médula ósea (BMT) autólogo o singénico o un trasplante de PBSC (PBSCT) en el día 0.
• Terapia posterior al trasplante: comenzando 33 días después de BMT/PBSCT, los pacientes reciben sargramostim (GM-CSF) por vía subcutánea en los días 1 a 15 y MOAB 3F8 IV dentro de los 90 minutos (comenzando aproximadamente 1 hora después del inicio de la infusión de GM-CSF) en los días 6 a 15 . El tratamiento se repite cada 28 días durante 2 cursos.

A partir de los 47 días posteriores al BMT/PBSCT (el día 14 del ciclo 1 de MOAB 3F8 y GM-CSF), los pacientes reciben radioterapia de haz externo localizado dos veces al día durante 7 días consecutivos de la semana.

A partir de los 82 días posteriores al BMT/PBSCT, los pacientes reciben ciclos alternos de VP-16 oral y MOAB 3F8 para un total de 8 ciclos (un total de 4 ciclos de cada fármaco). Los pacientes reciben VP-16 por vía oral 3 veces al día en los días 1 a 21, y los ciclos se repiten cada 28 días. Los pacientes reciben MOAB 3F8 IV dentro de los 90 minutos en los días 1 a 5, y los ciclos se repiten cada 35 días.

Comenzando 222 días después de BMT/PBSCT (2-3 semanas después de completar el curso 4 de VP-16 oral), los pacientes reciben isotretinoína oral dos veces al día en los días 1-14. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 cursos.

A partir del día 243 después de BMT/PBSCT, los pacientes reciben MOAB 3F8 IV dentro de los 90 minutos en los días 1 a 5. El tratamiento se repite cada 28 días durante 6 cursos.

El tratamiento continúa en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Los pacientes son seguidos cada 6 meses durante 2 años y luego anualmente.

ACUMULACIÓN PROYECTADA: Se acumulará un máximo de 49 pacientes (34 para el estrato 1 y 15 para el estrato 2) para este estudio dentro de los 3 años.