Множественные методы лечения пациентов с прогрессирующей нейробластомой

ЦЕЛИ:

• Определите, улучшает ли лечение мультимодальной терапией, включающей дозоинтенсивную индукционную химиотерапию, моноклональное антитело 3F8, хирургическое вмешательство, миелоаблативную химиотерапию, аутологичную или сингенную трансплантацию костного мозга или стволовых клеток периферической крови, лучевую терапию и изотретиноин, частоту излечения у пациентов с прогрессирующей нейробластомой.
• Определите, улучшается ли 2-летняя выживаемость без прогрессирования (ВБП) до 70% у пациентов с недавно диагностированной поздней нейробластомой, получающих лечение по этой схеме.
• Определите, улучшится ли показатель ВБП за 2 года до 40% у пациентов с запущенной нейробластомой, ранее получавших лечение по этому режиму.
• Определите биологические и клинические прогностические факторы нейробластомы, которые могут направить будущие исследования подходов к лечению этой злокачественной опухоли.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ: Пациенты стратифицированы в соответствии со следующим:

• Уровень 1: пациенты с ранее нелеченным заболеванием IV стадии, старше 1 года на момент постановки диагноза, с или без амплификации N-myc.
• Уровень 2: пациенты с ранее леченным заболеванием стадии IV, которым на момент постановки диагноза больше 1 года; или пациенты с ранее леченным заболеванием высокого риска (например, N-myc амплифицированное заболевание стадии III или IV, в возрасте до 1 года на момент постановки диагноза и с предшествующим лечением или без него)
• Интенсивная индукционная терапия (курсы 1-5): во время курсов 1, 2 и 4 пациенты получают циклофосфамид внутривенно в течение 6 часов в дни 1 и 2 и доксорубицин и винкристин внутривенно непрерывно в дни 1-3. Курсы повторяются каждые 21 день. Во время курсов 3 и 5 пациенты получают этопозид (ВП-16) в/в в течение 2 часов в 1-3 дни и цисплатин в/в в течение 1 часа в 1-4 дни. Курсы повторяются каждые 35 дней. Прежде чем приступить к миелоаблативной терапии/трансплантации, пациенты страты 2 должны пройти как минимум 2 курса химиотерапии, если они достигли полного ответа (CR) или очень хорошего частичного ответа (VGPR), или пациенты должны пройти минимум 3 курса химиотерапии. химиотерапия, если они достигли менее CR или VGPR.

Пациентам проводят резекцию опухоли либо при постановке диагноза, либо после завершения как минимум 3 курсов химиотерапии (приблизительно на 63-й день).

Лечение моноклональными антителами 3F8 (MOAB 3F8) начинают после завершения 3 курса интенсивной индукционной химиотерапии, предпочтительно после хирургической резекции или уменьшения объема первичной опухоли. Пациенты получают MOAB 3F8 внутривенно в течение 90 минут в дни 1-5 курсов 3-5 и в дни 1-5 непосредственно перед трансплантацией.

• Сбор: собирают аутологичные или сингенные стволовые клетки костного мозга или периферической крови (PBSC). Пациенты, подвергающиеся сбору PBSC, получают филграстим (G-CSF), начиная с 2-3 дней до сбора и продолжая до конца сбора. У пациентов без поражения костного мозга на момент постановки диагноза аутологичный костный мозг или СКПК забирают после завершения 1-2 курсов индукционной терапии. У пациентов с поражением костного мозга на момент постановки диагноза костный мозг или СКПК забирают после завершения 4 курсов индукционной терапии, хирургического вмешательства и завершения 1 курса МОАБ 3F8, если костный мозг находится в стадии ремиссии. Если костный мозг/PBSC пациента не может быть собран или взят после завершения индукционной терапии из-за гипоплазии или персистирующей опухоли, можно использовать костный мозг/PBSC, собранный или собранный до начала протокола, или сингенный костный мозг/PBSC. Если ни один из этих вариантов недоступен, пациенты, у которых костный мозг не очистится к 5 курсу, имеют возможность перейти непосредственно к фазе посттрансплантационной терапии, описанной ниже, отложив трансплантацию до тех пор, пока костный мозг не очистится.
• Миелоаблативная терапия/трансплантация: пациенты получают тиотепа внутривенно в течение 3 часов в дни с -8 по -6, топотекан в/в в течение 30 минут в дни с -8 по -4 и карбоплатин внутривенно в течение 4 часов в дни с -5 по -3. Пациентам проводят аутологичную или сингенную трансплантацию костного мозга (ТКМ) или трансплантацию ПСКК (ПСКСК) в день 0.
• Посттрансплантационная терапия: начиная с 33-го дня после ТКМ/ЧТСК, пациенты получают сарграмостим (ГМ-КСФ) подкожно в дни 1-15 и МОАВ 3F8 внутривенно в течение 90 минут (начиная примерно через 1 час после начала инфузии ГМ-КСФ) в дни 6-15. . Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 2 курсов.

Начиная с 47-го дня после ТКМ/ЧТСКТ (на 14-й день 1-го курса MOAB 3F8 и GM-CSF) пациенты получают локализованную дистанционную лучевую терапию дважды в день в течение 7 последовательных рабочих дней.

Начиная с 82 дня после ТКМ/ЧТСК, пациенты получают чередующиеся курсы перорального VP-16 и MOAB 3F8, всего 8 курсов (всего 4 курса каждого препарата). Пациенты получают перорально ВП-16 3 раза в день с 1 по 21 день, с повторением курсов каждые 28 дней. Пациенты получают MOAB 3F8 внутривенно в течение 90 минут в дни 1-5, с повторением курсов каждые 35 дней.

Начиная со 222-го дня после ТКМ/ПТСКТ (через 2-3 недели после завершения 4-го курса перорального ВП-16) пациенты получают пероральный изотретиноин два раза в день с 1-го по 14-й день. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 6 курсов.

Начиная с 243-го дня после BMT/PBSCT, пациенты получают MOAB 3F8 внутривенно в течение 90 минут в дни 1-5. Лечение повторяют каждые 28 дней в течение 6 курсов.

Лечение продолжают при отсутствии прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Пациенты наблюдаются каждые 6 месяцев в течение 2 лет, а затем ежегодно.

ПРЕДПОЛАГАЕМОЕ НАБЛЮДЕНИЕ: Максимум 49 пациентов (34 для страты 1 и 15 для страты 2) будут набраны для этого исследования в течение 3 лет.