Thérapies multiples dans le traitement des patients atteints de neuroblastome avancé

OBJECTIFS:

• Déterminer si le traitement par thérapie multimodale comprenant une chimiothérapie d'induction à forte dose, l'anticorps monoclonal 3F8, la chirurgie, la chimiothérapie myéloablative, la moelle osseuse autologue ou syngénique ou la greffe de cellules souches du sang périphérique, la radiothérapie et l'isotrétinoïne améliore le taux de guérison chez les patients atteints de neuroblastome avancé.
• Déterminer si le taux de survie sans progression (PFS) à 2 ans passe à 70 % chez les patients atteints d'un neuroblastome avancé nouvellement diagnostiqué et traités avec ce régime.
• Déterminez si le taux de SSP à 2 ans s'améliore à 40 % chez les patients atteints d'un neuroblastome avancé précédemment traité et traités avec ce régime.
• Déterminer les facteurs pronostiques biologiques et cliniques du neuroblastome qui pourraient guider les recherches futures sur les approches de traitement de cette tumeur maligne.

APERÇU : Les patients sont stratifiés selon les critères suivants :

• Strate 1 : Patients atteints d'une maladie de stade IV non traitée antérieurement et âgés de plus d'un an au moment du diagnostic, avec ou sans amplification de N-myc
• Strate 2 : Patients atteints d'une maladie de stade IV précédemment traitée et âgés de plus d'un an au moment du diagnostic ; ou patients atteints d'une maladie à haut risque déjà traitée (par exemple, maladie de stade III ou IV amplifiée par N-myc, âgés de moins d'un an au moment du diagnostic et avec ou sans traitement antérieur)
• Thérapie d'induction intensive (cycles 1 à 5) : Pendant les cycles 1, 2 et 4, les patients reçoivent du cyclophosphamide IV pendant 6 heures les jours 1 et 2 et de la doxorubicine et de la vincristine IV en continu les jours 1 à 3. Les cours se répètent tous les 21 jours. Pendant les cycles 3 et 5, les patients reçoivent de l'étoposide (VP-16) IV pendant 2 heures les jours 1 à 3 et du cisplatine IV pendant 1 heure les jours 1 à 4. Les cours se répètent tous les 35 jours. Avant de procéder à la thérapie/transplantation myéloablative, les patients de la strate 2 doivent avoir reçu un minimum de 2 cycles de chimiothérapie s'ils ont obtenu une réponse complète (RC) ou une très bonne réponse partielle (VGPR) ou les patients doivent avoir reçu un minimum de 3 cycles de chimiothérapie s'ils ont obtenu moins qu'une RC ou une VGPR.

Les patients subissent une résection tumorale soit au moment du diagnostic, soit après la fin d'un minimum de 3 cycles de chimiothérapie (environ 63 jours).

Le traitement avec l'anticorps monoclonal 3F8 (MOAB 3F8) commence après la fin du cycle 3 de chimiothérapie d'induction intensive, de préférence après une résection chirurgicale ou une réduction de volume de la tumeur primaire. Les patients reçoivent MOAB 3F8 IV pendant 90 minutes les jours 1 à 5 des cycles 3 à 5 et les jours 1 à 5 immédiatement avant la transplantation.

• Récolte : Des cellules souches autologues ou syngéniques de moelle osseuse ou de sang périphérique (PBSC) sont récoltées. Les patients subissant une collecte de PBSC reçoivent du filgrastim (G-CSF) en commençant 2 à 3 jours avant la collecte et en continuant jusqu'à la fin de la collecte. Pour les patients sans atteinte de la moelle osseuse au moment du diagnostic, la moelle osseuse autologue ou le PBSC sont prélevés après la fin de 1 à 2 cycles de traitement d'induction. Pour les patients présentant une atteinte de la moelle osseuse au moment du diagnostic, la moelle osseuse ou le PBSC sont prélevés après la fin de 4 cycles de traitement d'induction, la chirurgie et l'achèvement d'un cycle de MOAB 3F8, si la moelle osseuse est en rémission. Si la moelle osseuse/PBSC d'un patient ne peut pas être prélevée ou récoltée après la fin du traitement d'induction en raison d'une hypoplasie ou d'une tumeur persistante, la moelle osseuse/PBSC prélevée ou récoltée avant le début du protocole ou la moelle osseuse syngénique/PBSC peuvent être utilisées. Si aucune de ces options n'est disponible, les patients qui ne dégagent pas de moelle osseuse au cours du cycle 5 ont la possibilité de passer directement à la phase de traitement post-transplantation ci-dessous, tout en retardant la greffe jusqu'à ce que la moelle osseuse soit dégagée.
• Thérapie myéloablative/transplantation : Les patients reçoivent du thiotépa IV pendant 3 heures les jours -8 à -6, du topotécan IV pendant 30 minutes les jours -8 à -4 et du carboplatine IV pendant 4 heures les jours -5 à -3. Les patients subissent une greffe de moelle osseuse autologue ou syngénique (BMT) ou une greffe de PBSC (PBSCT) au jour 0.
• Traitement post-transplantation : à partir de 33 jours après la GMO/PBSCT, les patients reçoivent du sargramostim (GM-CSF) par voie sous-cutanée les jours 1 à 15 et MOAB 3F8 IV dans les 90 minutes (commençant environ 1 heure après le début de la perfusion de GM-CSF) les jours 6 à 15 . Le traitement se répète tous les 28 jours pour 2 cours.

À partir de 47 jours après BMT/PBSCT (au jour 14 du cours 1 de MOAB 3F8 et GM-CSF), les patients reçoivent une radiothérapie externe localisée deux fois par jour pendant 7 jours de semaine consécutifs.

À partir de 82 jours après la BMT/PBSCT, les patients reçoivent en alternance des cures orales de VP-16 et de MOAB 3F8 pour un total de 8 cours (total de 4 cours de chaque médicament). Les patients reçoivent du VP-16 par voie orale 3 fois par jour les jours 1 à 21, les cours se répétant tous les 28 jours. Les patients reçoivent MOAB 3F8 IV dans les 90 minutes les jours 1 à 5, avec des cycles répétés tous les 35 jours.

Commençant 222 jours après BMT/PBSCT (2-3 semaines après la fin du cours 4 de VP-16 oral), les patients reçoivent de l'isotrétinoïne orale deux fois par jour les jours 1-14. Le traitement se répète tous les 28 jours pendant 6 cours.

À partir du jour 243 après la BMT/PBSCT, les patients reçoivent MOAB 3F8 IV dans les 90 minutes les jours 1 à 5. Le traitement se répète tous les 28 jours pendant 6 cours.

Le traitement se poursuit en l'absence de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable.

Les patients sont suivis tous les 6 mois pendant 2 ans puis annuellement par la suite.

ACCRUALISATION PROJETÉE : Un maximum de 49 patients (34 pour la strate 1 et 15 pour la strate 2) seront comptabilisés pour cette étude dans les 3 ans.