Wielorakie terapie w leczeniu pacjentów z zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym

CELE:

• Ustalenie, czy leczenie za pomocą terapii multimodalnej obejmującej chemioterapię indukcyjną w dużych dawkach, przeciwciało monoklonalne 3F8, zabieg chirurgiczny, chemioterapię mieloablacyjną, autologiczny lub syngeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych krwi obwodowej, radioterapię i izotretynoinę poprawia odsetek wyleczeń u pacjentów z zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym.
• Określić, czy wskaźnik 2-letniego przeżycia wolnego od progresji (PFS) poprawia się do 70% u pacjentów z nowo rozpoznanym zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym leczonych tym schematem.
• Ustalić, czy 2-letni wskaźnik PFS poprawia się do 40% u pacjentów z wcześniej leczonym zaawansowanym nerwiakiem niedojrzałym leczonych tym schematem.
• Określenie biologicznych i klinicznych czynników prognostycznych nerwiaka niedojrzałego, które mogą kierować przyszłymi badaniami metod leczenia tego nowotworu złośliwego.

ZARYS: Pacjenci są podzieleni na straty w następujący sposób:

• Warstwa 1: Pacjenci z wcześniej nieleczoną chorobą w stadium IV, w wieku powyżej 1 roku życia w chwili rozpoznania, z amplifikacją N-myc lub bez
• Warstwa 2: Pacjenci z wcześniej leczoną chorobą w stadium IV, którzy w chwili rozpoznania mają ponad 1 rok życia; lub pacjenci z wcześniej leczoną chorobą wysokiego ryzyka (np. choroba z amplifikacją N-myc w stadium III lub IV, poniżej 1. roku życia w momencie rozpoznania, z wcześniejszym leczeniem lub bez)
• Intensywna terapia indukcyjna (kursy 1-5): Podczas kursów 1, 2 i 4 pacjenci otrzymują cyklofosfamid dożylny przez 6 godzin w dniach 1 i 2 oraz doksorubicynę i winkrystynę dożylnie w sposób ciągły w dniach 1-3. Kursy powtarzają się co 21 dni. Podczas kursów 3 i 5 pacjenci otrzymują etopozyd (VP-16) IV przez 2 godziny w dniach 1-3 i cisplatynę IV przez 1 godzinę w dniach 1-4. Kursy powtarzają się co 35 dni. Przed przystąpieniem do leczenia/transplantacji mieloablacyjnej pacjenci z warstwy 2 musieli otrzymać co najmniej 2 kursy chemioterapii, jeśli uzyskali całkowitą odpowiedź (CR) lub bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR) lub pacjenci musieli otrzymać co najmniej 3 kursy chemioterapii chemioterapii, jeśli uzyskali mniej niż CR lub VGPR.

Pacjenci poddawani są resekcji guza w momencie rozpoznania lub po zakończeniu co najmniej 3 cykli chemioterapii (około 63. dnia).

Leczenie przeciwciałem monoklonalnym 3F8 (MOAB 3F8) rozpoczyna się po ukończeniu 3 kursu intensywnej chemioterapii indukcyjnej, najlepiej po chirurgicznej resekcji lub odciążeniu guza pierwotnego. Pacjenci otrzymują MOAB 3F8 IV przez 90 minut w dniach 1-5 kursów 3-5 iw dniach 1-5 bezpośrednio przed przeszczepem.

• Zbiór: Pobiera się autologiczny lub syngeniczny szpik kostny lub komórki macierzyste krwi obwodowej (PBSC). Pacjenci poddawani pobraniu PBSC otrzymują filgrastym (G-CSF) rozpoczynając 2-3 dni przed pobraniem i kontynuując do końca pobrania. W przypadku pacjentów bez zajęcia szpiku kostnego w momencie rozpoznania, autologiczny szpik kostny lub PBSC pobiera się po ukończeniu 1-2 cykli terapii indukcyjnej. W przypadku pacjentów z zajęciem szpiku kostnego w momencie rozpoznania, szpik kostny lub PBSC pobiera się po ukończeniu 4 kursów terapii indukcyjnej, operacji i zakończeniu 1 kursu MOAB 3F8, jeśli szpik kostny jest w remisji. Jeśli szpik kostny/PBSC pacjenta nie może zostać pobrany lub pobrany po zakończeniu terapii indukcyjnej z powodu hipoplazji lub uporczywego guza, można zastosować szpik kostny/PBSC pobrany lub pobrany przed rozpoczęciem protokołu lub można użyć syngenicznego szpiku kostnego/PBSC. Jeśli żadna z tych opcji nie jest dostępna, pacjenci, u których szpik kostny nie zostanie usunięty w trakcie kursu 5, mają możliwość przejścia bezpośrednio do poniższej fazy terapii potransplantacyjnej, odkładając przeszczep do czasu oczyszczenia szpiku kostnego.
• Terapia mieloablacyjna/przeszczep: Pacjenci otrzymują tiotepę dożylnie przez 3 godziny w dniach od -8 do -6, topotekan dożylnie przez 30 minut w dniach od -8 do -4 i karboplatynę dożylnie przez 4 godziny w dniach od -5 do -3. Pacjenci przechodzą autologiczny lub syngeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) lub przeszczep PBSC (PBSCT) w dniu 0.
• Terapia potransplantacyjna: Począwszy od 33 dni po BMT/PBSCT, pacjenci otrzymują podskórnie sargramostim (GM-CSF) w dniach 1-15 i MOAB 3F8 IV w ciągu 90 minut (rozpoczynając około 1 godzinę po rozpoczęciu wlewu GM-CSF) w dniach 6-15 . Leczenie powtarza się co 28 dni przez 2 kursy.

Począwszy od 47 dni po BMT/PBSCT (w 14 dniu kursu 1 MOAB 3F8 i GM-CSF), pacjenci otrzymują miejscową radioterapię wiązką zewnętrzną dwa razy dziennie przez 7 kolejnych dni tygodnia.

Począwszy od 82 dni po BMT/PBSCT, pacjenci otrzymują naprzemienne kursy doustnego VP-16 i MOAB 3F8 w sumie 8 kursów (łącznie 4 kursy każdego leku). Pacjenci otrzymują VP-16 doustnie 3 razy dziennie w dniach 1-21, z cyklami powtarzanymi co 28 dni. Pacjenci otrzymują MOAB 3F8 IV w ciągu 90 minut w dniach 1-5, z cyklami powtarzanymi co 35 dni.

Począwszy od 222 dni po BMT/PBSCT (2-3 tygodnie po ukończeniu 4 kursu doustnego VP-16), pacjenci otrzymują doustną izotretynoinę dwa razy dziennie w dniach 1-14. Kurację powtarza się co 28 dni przez 6 kursów.

Począwszy od dnia 243 po BMT/PBSCT, pacjenci otrzymują MOAB 3F8 IV w ciągu 90 minut w dniach 1-5. Kurację powtarza się co 28 dni przez 6 kursów.

Leczenie jest kontynuowane przy braku progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności.

Pacjentów obserwuje się co 6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co roku.

PRZEWIDYWANA LICZBA: Maksymalnie 49 pacjentów (34 dla warstwy 1 i 15 dla warstwy 2) zostanie zgromadzonych do tego badania w ciągu 3 lat.