Flere terapier til behandling af patienter med avanceret neuroblastom

MÅL:

• Bestem, om behandling med multimodalitetsterapi omfattende dosisintensiv induktionskemoterapi, monoklonalt antistof 3F8, kirurgi, myeloablativ kemoterapi, autolog eller syngen knoglemarvs- eller perifert blodstamcelletransplantation, strålebehandling og isotretinoin forbedrer helbredelsesraten hos patienter med fremskreden neuroblastom.
• Bestem, om 2-års progressionsfri overlevelse (PFS)-raten forbedres til 70 % hos patienter med nyligt diagnosticeret fremskreden neuroblastom behandlet med dette regime.
• Bestem, om 2-års PFS-frekvensen forbedres til 40 % hos patienter med tidligere behandlet fremskreden neuroblastom behandlet med dette regime.
• Bestem de biologiske og kliniske prognostiske faktorer for neuroblastom, der kan vejlede fremtidig forskning i behandlingsmetoder for denne malignitet.

OVERSIGT: Patienterne er stratificeret efter følgende:

• Stratum 1: Patienter med tidligere ubehandlet stadium IV sygdom, som er over 1 år ved diagnose, med eller uden N-myc amplifikation
• Stratum 2: Patienter med tidligere behandlet stadium IV sygdom, som er over 1 år ved diagnosen; eller patienter med tidligere behandlet højrisikosygdom (f.eks. N-myc amplificeret stadium III eller IV sygdom, under 1 år ved diagnose og med eller uden forudgående behandling)
• Intensiv induktionsterapi (forløb 1-5): I forløb 1, 2 og 4 får patienterne cyclophosphamid IV over 6 timer på dag 1 og 2 og doxorubicin og vincristin IV kontinuerligt på dag 1-3. Kurser gentages hver 21. dag. Under forløb 3 og 5 får patienterne etoposid (VP-16) IV over 2 timer på dag 1-3 og cisplatin IV over 1 time på dag 1-4. Kurser gentages hver 35. dag. Inden man går videre til myeloablativ behandling/transplantation, skal patienter i stratum 2 have modtaget minimum 2 kemoterapiforløb, hvis de opnåede et fuldstændigt respons (CR) eller meget godt partielt respons (VGPR), eller patienterne skal have modtaget minimum 3 kure af kemoterapi. kemoterapi, hvis de opnåede mindre end en CR eller VGPR.

Patienterne gennemgår tumorresektion enten ved diagnose eller efter afslutning af minimum 3 kemoterapiforløb (ca. dag 63).

Behandling med monoklonalt antistof 3F8 (MOAB 3F8) starter efter afslutning af kursus 3 af intensiv induktionskemoterapi, fortrinsvis efter kirurgisk resektion eller debulking af den primære tumor. Patienterne får MOAB 3F8 IV over 90 minutter på dag 1-5 i forløb 3-5 og på dag 1-5 umiddelbart før transplantation.

• Høst: Autologe eller syngene knoglemarv eller perifere blodstamceller (PBSC) høstes. Patienter, der gennemgår PBSC-opsamling, modtager filgrastim (G-CSF) begyndende 2-3 dage før opsamling og fortsætter til slutningen af ​​indsamlingen. For patienter uden knoglemarvsinvolvering ved diagnose, høstes autolog knoglemarv eller PBSC efter afslutning af 1-2 forløb med induktionsterapi. For patienter med knoglemarvsinvolvering ved diagnose, høstes knoglemarv eller PBSC efter afslutning af 4 forløb med induktionsterapi, kirurgi og afslutning af 1 forløb med MOAB 3F8, hvis knoglemarven er i remission. Hvis en patients knoglemarv/PBSC ikke kan opsamles eller høstes efter afslutning af induktionsterapi på grund af hypoplasi eller vedvarende tumor, kan knoglemarv/PBSC opsamles eller høstes før start af protokol eller syngen knoglemarv/PBSC kan anvendes. Hvis ingen af ​​disse muligheder er tilgængelige, har patienter, der ikke renser marv ved kursus 5, mulighed for at gå direkte til posttransplantationsterapifasen nedenfor, mens transplantationen udskydes, indtil knoglemarven er klar.
• Myeloablativ terapi/transplantation: Patienterne får thiotepa IV over 3 timer på dag -8 til -6, topotecan IV over 30 minutter på dag -8 til -4 og carboplatin IV over 4 timer på dag -5 til -3. Patienter gennemgår autolog eller syngen knoglemarvstransplantation (BMT) eller PBSC-transplantation (PBSCT) på dag 0.
• Posttransplantationsbehandling: Begyndende 33 dage efter BMT/PBSCT får patienterne sargramostim (GM-CSF) subkutant på dag 1-15 og MOAB 3F8 IV inden for 90 minutter (begyndende ca. 1 time efter påbegyndelse af GM-CSF-infusion) på dag 6-15 . Behandlingen gentages hver 28. dag i 2 forløb.

Begyndende 47 dage efter BMT/PBSCT (på dag 14 selvfølgelig 1 af MOAB 3F8 og GM-CSF) modtager patienter lokaliseret ekstern strålebehandling to gange dagligt i 7 på hinanden følgende hverdage.

Begyndende 82 dage efter BMT/PBSCT modtager patienterne alternerende forløb med oral VP-16 og MOAB 3F8 i i alt 8 forløb (i alt 4 forløb af hvert lægemiddel). Patienterne modtager oral VP-16 3 gange dagligt på dag 1-21, med forløb, der gentages hver 28. dag. Patienterne modtager MOAB 3F8 IV inden for 90 minutter på dag 1-5, med forløb, der gentages hver 35. dag.

Begyndende 222 dage efter BMT/PBSCT (2-3 uger efter afslutning af kursus 4 af oral VP-16), modtager patienter oral isotretinoin to gange dagligt på dag 1-14. Behandlingen gentages hver 28. dag i 6 forløb.

Fra dag 243 efter BMT/PBSCT modtager patienterne MOAB 3F8 IV inden for 90 minutter på dag 1-5. Behandlingen gentages hver 28. dag i 6 forløb.

Behandlingen fortsætter i fravær af sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Patienterne følges hver 6. måned i 2 år og derefter årligt.

PROJEKTERET TILSLUTNING: Der vil blive optjent maksimalt 49 patienter (34 for stratum 1 og 15 for stratum 2) til denne undersøgelse inden for 3 år.