Flere terapier for å behandle pasienter med avansert nevroblastom

MÅL:

• Bestem om behandling med multimodalitetsterapi som omfatter doseintensiv induksjonskjemoterapi, monoklonalt antistoff 3F8, kirurgi, myeloablativ kjemoterapi, autolog eller syngen transplantasjon av benmarg eller perifert blodstamcelle, strålebehandling og isotretinoin forbedrer helbredelsesraten hos pasienter med avansert nevroblastom.
• Bestem om 2-års progresjonsfri overlevelse (PFS)-raten forbedres til 70 % hos pasienter med nylig diagnostisert avansert nevroblastom behandlet med dette regimet.
• Bestem om 2-års PFS-frekvensen forbedres til 40 % hos pasienter med tidligere behandlet avansert nevroblastom behandlet med dette regimet.
• Bestem de biologiske og kliniske prognostiske faktorene ved neuroblastom som kan lede fremtidig forskning på behandlingsmetoder for denne maligniteten.

OVERSIKT: Pasienter er stratifisert i henhold til følgende:

• Stratum 1: Pasienter med tidligere ubehandlet stadium IV sykdom som er over 1 år ved diagnose, med eller uten N-myc amplifikasjon
• Stratum 2: Pasienter med tidligere behandlet stadium IV sykdom som er over 1 år ved diagnose; eller pasienter med tidligere behandlet høyrisikosykdom (f.eks. N-myc amplifisert stadium III eller IV sykdom, under 1 år ved diagnose, og med eller uten tidligere behandling)
• Intensiv induksjonsterapi (kurs 1-5): I løpet av kurs 1, 2 og 4 får pasienter cyklofosfamid IV over 6 timer på dag 1 og 2 og doksorubicin og vinkristin IV kontinuerlig på dag 1-3. Kursene gjentas hver 21. dag. I løpet av kurs 3 og 5 får pasientene etoposid (VP-16) IV over 2 timer på dag 1-3 og cisplatin IV over 1 time på dag 1-4. Kursene gjentas hver 35. dag. Før man går videre til myeloablativ behandling/transplantasjon, må pasienter i stratum 2 ha fått minimum 2 kurer med kjemoterapi dersom de oppnådde full respons (CR) eller svært god partiell respons (VGPR) eller pasienter må ha fått minimum 3 kurer med kjemoterapi hvis de oppnådde mindre enn en CR eller VGPR.

Pasienter gjennomgår tumorreseksjon enten ved diagnose eller etter fullført minimum 3 kurer med kjemoterapi (ca. dag 63).

Behandling med monoklonalt antistoff 3F8 (MOAB 3F8) starter etter fullført kurs 3 med intensiv induksjonskjemoterapi, fortrinnsvis etter kirurgisk reseksjon eller debulking av primærtumoren. Pasienter får MOAB 3F8 IV over 90 minutter på dag 1-5 av kurs 3-5 og på dag 1-5 rett før transplantasjon.

• Innhøsting: Autologe eller syngene benmarg eller perifere blodstamceller (PBSC) høstes. Pasienter som gjennomgår PBSC-innsamling mottar filgrastim (G-CSF) fra 2-3 dager før innsamling og fortsetter til slutten av innsamling. For pasienter uten benmargspåvirkning ved diagnose, høstes autolog benmarg eller PBSC etter fullført 1-2 kurer med induksjonsterapi. For pasienter med benmargsinvolvering ved diagnose, høstes benmarg eller PBSC etter fullføring av 4 kurer med induksjonsterapi, kirurgi og fullføring av 1 kur med MOAB 3F8, hvis benmargen er i remisjon. Hvis en pasients benmarg/PBSC ikke kan samles eller høstes etter fullført induksjonsterapi på grunn av hypoplasi eller vedvarende svulst, kan benmarg/PBSC samles inn eller høstes før oppstart av protokoll eller syngen benmarg/PBSC brukes. Hvis ingen av disse alternativene er tilgjengelige, har pasienter som ikke renser marg etter kurs 5 muligheten til å gå direkte til posttransplantasjonsterapifasen nedenfor, mens transplantasjonen utsettes til benmargen er klar.
• Myeloablativ terapi/transplantasjon: Pasienter får tiotepa IV over 3 timer på dag -8 til -6, topotekan IV over 30 minutter på dag -8 til -4, og karboplatin IV over 4 timer på dag -5 til -3. Pasienter gjennomgår autolog eller syngen benmargstransplantasjon (BMT) eller PBSC-transplantasjon (PBSCT) på dag 0.
• Posttransplantasjonsterapi: Fra og med 33 dager etter BMT/PBSCT får pasienter sargramostim (GM-CSF) subkutant på dag 1-15 og MOAB 3F8 IV innen 90 minutter (begynner ca. 1 time etter oppstart av GM-CSF-infusjon) på dag 6-15 . Behandlingen gjentas hver 28. dag i 2 kurer.

Fra og med 47 dager etter BMT/PBSCT (på dag 14 selvfølgelig 1 av MOAB 3F8 og GM-CSF), mottar pasienter lokalisert ekstern strålebehandling to ganger daglig i 7 påfølgende ukedager.

Fra og med 82 dager etter BMT/PBSCT får pasienter alternerende kurer med oral VP-16 og MOAB 3F8 for totalt 8 kurer (totalt 4 kurer av hvert medikament). Pasienter får oral VP-16 3 ganger daglig på dag 1-21, med kurer som gjentas hver 28. dag. Pasienter får MOAB 3F8 IV innen 90 minutter på dag 1-5, med kurer som gjentas hver 35. dag.

Fra og med 222 dager etter BMT/PBSCT (2-3 uker etter fullført kurs 4 av oral VP-16), får pasienter oral isotretinoin to ganger daglig på dag 1-14. Behandlingen gjentas hver 28. dag i 6 kurer.

Fra og med dag 243 etter BMT/PBSCT får pasienter MOAB 3F8 IV innen 90 minutter på dag 1-5. Behandlingen gjentas hver 28. dag i 6 kurer.

Behandlingen fortsetter i fravær av sykdomsprogresjon eller uakseptabel toksisitet.

Pasientene følges hver 6. måned i 2 år og deretter årlig.

PROSJEKTERT PENGING: Maksimalt 49 pasienter (34 for stratum 1 og 15 for stratum 2) vil bli påløpt for denne studien innen 3 år.