Vícenásobné terapie při léčbě pacientů s pokročilým neuroblastomem

CÍLE:

• Zjistěte, zda léčba multimodální terapií zahrnující dávkově intenzivní indukční chemoterapii, monoklonální protilátku 3F8, chirurgický zákrok, myeloablativní chemoterapii, autologní nebo syngenní transplantaci kostní dřeně nebo periferních krevních kmenových buněk, radioterapii a isotretinoin zlepšuje míru vyléčení u pacientů s pokročilým neuroblastomem.
• Zjistěte, zda se míra 2letého přežití bez progrese (PFS) zlepší na 70 % u pacientů s nově diagnostikovaným pokročilým neuroblastomem léčených tímto režimem.
• Zjistěte, zda se u pacientů s dříve léčeným pokročilým neuroblastomem léčených tímto režimem zlepší 2letá míra PFS na 40 %.
• Určit biologické a klinické prognostické faktory neuroblastomu, které mohou být vodítkem pro budoucí výzkum léčebných přístupů pro tuto malignitu.

Přehled: Pacienti jsou stratifikováni podle následujícího:

• Vrstva 1: Pacienti s dříve neléčeným onemocněním stadia IV, kteří jsou v době diagnózy starší 1 roku, s amplifikací N-myc nebo bez ní
• Vrstva 2: Pacienti s dříve léčeným onemocněním stadia IV, kteří jsou v době diagnózy starší 1 roku; nebo pacienti s dříve léčeným vysoce rizikovým onemocněním (např. N-myc amplifikovaným onemocněním stadia III nebo IV, mladší 1 roku v době diagnózy a s předchozí léčbou nebo bez ní)
• Intenzivní indukční terapie (kurzy 1-5): Během kúry 1, 2 a 4 pacienti dostávají cyklofosfamid IV po dobu 6 hodin ve dnech 1 a 2 a doxorubicin a vinkristin IV nepřetržitě ve dnech 1-3. Kurzy se opakují každých 21 dní. Během kúry 3 a 5 pacienti dostávají etoposid (VP-16) IV po dobu 2 hodin ve dnech 1-3 a cisplatinu IV po dobu 1 hodiny ve dnech 1-4. Kurzy se opakují každých 35 dní. Před přistoupením k myeloablativní léčbě/transplantaci musí pacienti ve vrstvě 2 absolvovat minimálně 2 cykly chemoterapie, pokud dosáhli kompletní odpovědi (CR) nebo velmi dobré částečné odpovědi (VGPR), nebo pacienti museli podstoupit minimálně 3 cykly chemoterapie. chemoterapii, pokud dosáhli méně než CR nebo VGPR.

Pacienti podstupují resekci tumoru buď při diagnóze nebo po dokončení minimálně 3 cyklů chemoterapie (přibližně 63. den).

Léčba monoklonální protilátkou 3F8 (MOAB 3F8) začíná po dokončení 3. cyklu intenzivní indukční chemoterapie, nejlépe po chirurgické resekci nebo debulkingu primárního nádoru. Pacienti dostávají MOAB 3F8 IV po dobu 90 minut ve dnech 1-5 cyklů 3-5 a ve dnech 1-5 bezprostředně před transplantací.

• Sklizeň: Odebírají se autologní nebo syngenní kmenové buňky z kostní dřeně nebo periferní krve (PBSC). Pacienti podstupující odběr PBSC dostávají filgrastim (G-CSF) počínaje 2–3 dny před odběrem a pokračují až do konce odběru. U pacientů bez postižení kostní dřeně při diagnóze se autologní kostní dřeň nebo PBSC odeberou po dokončení 1-2 cyklů indukční terapie. U pacientů s postižením kostní dřeně při diagnóze se kostní dřeň nebo PBSC odeberou po dokončení 4 cyklů indukční terapie, chirurgického zákroku a dokončení 1 cyklu MOAB 3F8, pokud je kostní dřeň v remisi. Pokud pacientovu kostní dřeň/PBSC nelze odebrat nebo odebrat po dokončení indukční terapie z důvodu hypoplazie nebo přetrvávajícího nádoru, lze kostní dřeň/PBSC odebrat nebo odebrat před zahájením protokolu nebo lze použít syngenní kostní dřeň/PBSC. Není-li k dispozici ani jedna z těchto možností, mají pacienti, u kterých se nevyčistí kostní dřeň do 5. kurzu, možnost přejít přímo do fáze posttransplantační terapie níže, přičemž transplantaci odloží, dokud nebude kostní dřeň čistá.
• Myeloablativní terapie/transplantace: Pacienti dostávají thiotepu IV po dobu 3 hodin ve dnech -8 až -6, topotekan IV po dobu 30 minut ve dnech -8 až -4 a karboplatinu IV po dobu 4 hodin ve dnech -5 až -3. Pacienti podstoupí autologní nebo syngenní transplantaci kostní dřeně (BMT) nebo transplantaci PBSC (PBSCT) v den 0.
• Posttransplantační terapie: Počínaje 33 dny po BMT/PBSCT pacienti dostávají sargramostim (GM-CSF) subkutánně ve dnech 1-15 a MOAB 3F8 IV během 90 minut (začátek přibližně 1 hodinu po zahájení infuze GM-CSF) ve dnech 6-15 . Léčba se opakuje každých 28 dní ve 2 cyklech.

Počínaje 47 dny po BMT/PBSCT (14. den kurzu 1 MOAB 3F8 a GM-CSF) pacienti dostávají lokalizovanou zevní radioterapii dvakrát denně po dobu 7 po sobě jdoucích dnů v týdnu.

Počínaje 82 dny po BMT/PBSCT pacienti dostávají střídavé cykly perorálního VP-16 a MOAB 3F8 v celkovém počtu 8 cyklů (celkem 4 cykly každého léku). Pacienti dostávají perorální VP-16 3krát denně ve dnech 1-21, přičemž cykly se opakují každých 28 dní. Pacienti dostávají MOAB 3F8 IV během 90 minut ve dnech 1-5, přičemž cykly se opakují každých 35 dní.

Počínaje 222 dny po BMT/PBSCT (2-3 týdny po dokončení 4. cyklu perorálního VP-16) pacienti dostávají perorálně isotretinoin dvakrát denně ve dnech 1-14. Léčba se opakuje každých 28 dní v 6 cyklech.

Počínaje dnem 243 po BMT/PBSCT pacienti dostávají MOAB 3F8 IV během 90 minut ve dnech 1-5. Léčba se opakuje každých 28 dní v 6 cyklech.

Léčba pokračuje bez progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity.

Pacienti jsou sledováni každých 6 měsíců po dobu 2 let a poté každý rok.

PŘEDPOKLÁDANÝ AKRUÁLNÍ AKRUÁLNÍ: Do této studie bude během 3 let nashromážděno maximálně 49 pacientů (34 pro vrstvu 1 a 15 pro vrstvu 2).