Terapie multiple nel trattamento di pazienti con neuroblastoma avanzato

OBIETTIVI:

• Determinare se il trattamento con terapia multimodale comprendente chemioterapia di induzione ad alta intensità di dose, anticorpo monoclonale 3F8, chirurgia, chemioterapia mieloablativa, midollo osseo autologo o singenico o trapianto di cellule staminali del sangue periferico, radioterapia e isotretinoina migliora il tasso di guarigione nei pazienti con neuroblastoma avanzato.
• Determinare se il tasso di sopravvivenza libera da progressione (PFS) a 2 anni migliora al 70% nei pazienti con neuroblastoma avanzato di nuova diagnosi trattati con questo regime.
• Determinare se il tasso di PFS a 2 anni migliora al 40% nei pazienti con neuroblastoma avanzato trattato in precedenza con questo regime.
• Determinare i fattori prognostici biologici e clinici del neuroblastoma che possono guidare la ricerca futura sugli approcci terapeutici per questa neoplasia.

SCHEMA: I pazienti sono stratificati secondo quanto segue:

• Strato 1: pazienti con malattia in stadio IV precedentemente non trattata che hanno più di 1 anno di età alla diagnosi, con o senza amplificazione N-myc
• Strato 2: pazienti con malattia in stadio IV precedentemente trattata che hanno più di 1 anno di età alla diagnosi; o pazienti con malattia ad alto rischio precedentemente trattata (ad es. malattia in stadio III o IV amplificata da N-myc, età inferiore a 1 anno alla diagnosi e con o senza trattamento precedente)
• Terapia di induzione intensiva (corsi 1-5): durante i corsi 1, 2 e 4, i pazienti ricevono ciclofosfamide IV per 6 ore nei giorni 1 e 2 e doxorubicina e vincristina IV in modo continuo nei giorni 1-3. I corsi si ripetono ogni 21 giorni. Durante i corsi 3 e 5, i pazienti ricevono etoposide (VP-16) IV per 2 ore nei giorni 1-3 e cisplatino IV per 1 ora nei giorni 1-4. I corsi si ripetono ogni 35 giorni. Prima di procedere alla terapia/trapianto mieloablativo, i pazienti nello strato 2 devono aver ricevuto un minimo di 2 cicli di chemioterapia se hanno ottenuto una risposta completa (CR) o una risposta parziale molto buona (VGPR) o i pazienti devono aver ricevuto un minimo di 3 cicli di chemioterapia se hanno ottenuto meno di una CR o di una VGPR.

I pazienti vengono sottoposti a resezione del tumore alla diagnosi o dopo il completamento di un minimo di 3 cicli di chemioterapia (circa 63 giorni).

Il trattamento con l'anticorpo monoclonale 3F8 (MOAB 3F8) inizia dopo il completamento del corso 3 della chemioterapia di induzione intensiva, preferibilmente dopo la resezione chirurgica o la rimozione della massa del tumore primario. I pazienti ricevono MOAB 3F8 IV per 90 minuti nei giorni 1-5 dei corsi 3-5 e nei giorni 1-5 immediatamente prima del trapianto.

• Raccolta: viene raccolto il midollo osseo autologo o singenico o le cellule staminali del sangue periferico (PBSC). I pazienti sottoposti a raccolta di PBSC ricevono filgrastim (G-CSF) a partire da 2-3 giorni prima della raccolta e continuando fino alla fine della raccolta. Per i pazienti senza coinvolgimento del midollo osseo alla diagnosi, il midollo osseo autologo o le PBSC vengono raccolte dopo il completamento di 1-2 cicli di terapia di induzione. Per i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo alla diagnosi, il midollo osseo o le PBSC vengono prelevati dopo il completamento di 4 cicli di terapia di induzione, intervento chirurgico e completamento di 1 ciclo di MOAB 3F8, se il midollo osseo è in remissione. Se il midollo osseo/PBSC di un paziente non può essere raccolto o prelevato dopo il completamento della terapia di induzione a causa di ipoplasia o tumore persistente, è possibile utilizzare midollo osseo/PBSC raccolti o prelevati prima dell'inizio del protocollo o midollo osseo singenico/PBSC. Se nessuna di queste opzioni è disponibile, i pazienti che non hanno eliminato il midollo entro il corso 5 hanno la possibilità di procedere direttamente alla fase di terapia post-trapianto di seguito, ritardando il trapianto fino a quando il midollo osseo non è pulito.
• Terapia mieloablativa/trapianto: i pazienti ricevono tiotepa EV per 3 ore nei giorni da -8 a -6, topotecan EV per 30 minuti nei giorni da -8 a -4 e carboplatino EV per 4 ore nei giorni da -5 a -3. I pazienti vengono sottoposti a trapianto di midollo osseo autologo o singenico (BMT) o trapianto di PBSC (PBSCT) il giorno 0.
• Terapia post-trapianto: a partire da 33 giorni dopo BMT/PBSCT, i pazienti ricevono sargramostim (GM-CSF) per via sottocutanea nei giorni 1-15 e MOAB 3F8 EV entro 90 minuti (a partire da circa 1 ora dopo l'inizio dell'infusione di GM-CSF) nei giorni 6-15 . Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 2 cicli.

A partire da 47 giorni dopo BMT/PBSCT (il giorno 14 del corso 1 di MOAB 3F8 e GM-CSF), i pazienti ricevono radioterapia a fasci esterni localizzati due volte al giorno per 7 giorni feriali consecutivi.

A partire da 82 giorni dopo BMT/PBSCT, i pazienti ricevono cicli alternati di VP-16 orale e MOAB 3F8 per un totale di 8 cicli (totale di 4 cicli di ciascun farmaco). I pazienti ricevono VP-16 per via orale 3 volte al giorno nei giorni 1-21, con cicli ripetuti ogni 28 giorni. I pazienti ricevono MOAB 3F8 IV entro 90 minuti nei giorni 1-5, con corsi che si ripetono ogni 35 giorni.

A partire da 222 giorni dopo BMT/PBSCT (2-3 settimane dopo il completamento del corso 4 di VP-16 orale), i pazienti ricevono isotretinoina orale due volte al giorno nei giorni 1-14. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 6 cicli.

A partire dal giorno 243 dopo BMT/PBSCT, i pazienti ricevono MOAB 3F8 EV entro 90 minuti nei giorni 1-5. Il trattamento si ripete ogni 28 giorni per 6 cicli.

Il trattamento continua in assenza di progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti vengono seguiti ogni 6 mesi per 2 anni e successivamente ogni anno.

ACCUMULO PREVISTO: un massimo di 49 pazienti (34 per lo strato 1 e 15 per lo strato 2) saranno accumulati per questo studio entro 3 anni.