Meerdere therapieën bij de behandeling van patiënten met gevorderd neuroblastoom

DOELSTELLINGEN:

• Bepaal of behandeling met multimodaliteitstherapie bestaande uit dosisintensieve inductiechemotherapie, monoklonaal antilichaam 3F8, chirurgie, myeloablatieve chemotherapie, autologe of syngene beenmerg- of perifere bloedstamceltransplantatie, radiotherapie en isotretinoïne het genezingspercentage verbetert bij patiënten met gevorderd neuroblastoom.
• Bepaal of de 2-jaars progressievrije overleving (PFS) verbetert tot 70% bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd gevorderd neuroblastoom die met dit regime worden behandeld.
• Bepaal of het 2-jaars PFS-percentage verbetert tot 40% bij patiënten met eerder behandeld gevorderd neuroblastoom die met dit regime worden behandeld.
• Bepaal de biologische en klinische prognostische factoren van neuroblastoom die toekomstig onderzoek naar behandelingsbenaderingen voor deze maligniteit kunnen leiden.

OVERZICHT: Patiënten zijn gestratificeerd volgens het volgende:

• Stratum 1: Patiënten met niet eerder behandelde stadium IV-ziekte die ouder zijn dan 1 jaar bij diagnose, met of zonder N-myc-amplificatie
• Stratum 2: Patiënten met eerder behandelde stadium IV-ziekte die ouder zijn dan 1 jaar bij diagnose; of patiënten met eerder behandelde risicovolle ziekte (bijv. N-myc geamplificeerd stadium III of IV ziekte, jonger dan 1 jaar bij diagnose, en met of zonder voorafgaande behandeling)
• Intensieve inductietherapie (kuren 1-5): Tijdens kuren 1, 2 en 4 krijgen patiënten cyclofosfamide IV gedurende 6 uur op dag 1 en 2 en doxorubicine en vincristine IV continu op dag 1-3. De cursussen worden elke 21 dagen herhaald. Tijdens kuren 3 en 5 krijgen patiënten etoposide (VP-16) IV gedurende 2 uur op dag 1-3 en cisplatine IV gedurende 1 uur op dag 1-4. De cursussen worden elke 35 dagen herhaald. Alvorens over te gaan tot myeloablatieve therapie/transplantatie, moeten patiënten in stratum 2 minimaal 2 kuren chemotherapie hebben gekregen als ze een complete respons (CR) of zeer goede partiële respons (VGPR) hebben bereikt, of patiënten moeten minimaal 3 kuren chemotherapie hebben gekregen chemotherapie als ze minder dan een CR of VGPR bereikten.

Patiënten ondergaan een tumorresectie bij de diagnose of na voltooiing van minimaal 3 kuren chemotherapie (ongeveer dag 63).

Behandeling met monoklonaal antilichaam 3F8 (MOAB 3F8) start na voltooiing van kuur 3 van intensieve inductiechemotherapie, bij voorkeur na chirurgische resectie of debulking van de primaire tumor. Patiënten krijgen MOAB 3F8 IV gedurende 90 minuten op dag 1-5 van kuur 3-5 en op dag 1-5 direct voorafgaand aan de transplantatie.

• Oogst: Autologe of syngene beenmerg- of perifere bloedstamcellen (PBSC) worden geoogst. Patiënten die een PBSC-verzameling ondergaan, krijgen filgrastim (G-CSF) vanaf 2-3 dagen voorafgaand aan de verzameling en gaan door tot het einde van de verzameling. Voor patiënten zonder betrokkenheid van het beenmerg bij diagnose, wordt autoloog beenmerg of PBSC geoogst na voltooiing van 1-2 kuren inductietherapie. Voor patiënten met beenmergbetrokkenheid bij diagnose, wordt beenmerg of PBSC geoogst na voltooiing van 4 kuren inductietherapie, chirurgie en voltooiing van 1 kuur MOAB 3F8, als het beenmerg in remissie is. Als het beenmerg/PBSC van een patiënt niet kan worden verzameld of geoogst na voltooiing van de inductietherapie vanwege hypoplasie of aanhoudende tumor, kan beenmerg/PBSC worden verzameld of geoogst voordat het protocol wordt gestart of kan syngeen beenmerg/PBSC worden gebruikt. Als geen van deze opties beschikbaar is, hebben patiënten bij wie het beenmerg in kuur 5 niet is verwijderd, de mogelijkheid om direct door te gaan naar de posttransplantatietherapiefase hieronder, terwijl de transplantatie wordt uitgesteld totdat het beenmerg vrij is.
• Myeloablatieve therapie/transplantatie: Patiënten krijgen thiotepa IV gedurende 3 uur op dag -8 tot -6, topotecan IV gedurende 30 minuten op dag -8 tot -4, en carboplatine IV gedurende 4 uur op dag -5 tot -3. Patiënten ondergaan op dag 0 een autologe of syngene beenmergtransplantatie (BMT) of PBSC-transplantatie (PBSCT).
• Posttransplantatietherapie: vanaf 33 dagen na BMT/PBSCT ontvangen patiënten sargramostim (GM-CSF) subcutaan op dag 1-15 en MOAB 3F8 IV binnen 90 minuten (beginnend ongeveer 1 uur na aanvang van de GM-CSF-infusie) op dagen 6-15 . De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende 2 kuren.

Vanaf 47 dagen na BMT/PBSCT (op dag 14 van kuur 1 van MOAB 3F8 en GM-CSF) ontvangen patiënten gedurende 7 opeenvolgende weekdagen tweemaal daags gelokaliseerde uitwendige radiotherapie.

Vanaf 82 dagen na BMT/PBSCT krijgen patiënten afwisselend orale kuren VP-16 en MOAB 3F8 voor een totaal van 8 kuren (totaal van 4 kuren van elk geneesmiddel). Patiënten krijgen oraal VP-16 3 keer per dag op dagen 1-21, met herhalingen van kuren om de 28 dagen. Patiënten krijgen MOAB 3F8 IV binnen 90 minuten op dag 1-5, waarbij de kuren om de 35 dagen worden herhaald.

Vanaf 222 dagen na BMT/PBSCT (2-3 weken na voltooiing van kuur 4 van orale VP-16), krijgen patiënten op dag 1-14 tweemaal daags oraal isotretinoïne. De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende 6 kuren.

Vanaf dag 243 na BMT/PBSCT krijgen patiënten MOAB 3F8 IV binnen 90 minuten op dagen 1-5. De behandeling wordt elke 28 dagen herhaald gedurende 6 kuren.

De behandeling wordt voortgezet bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.

Patiënten worden elke 6 maanden gevolgd gedurende 2 jaar en daarna jaarlijks.

VERWACHTE ACCRUAL: Er zullen binnen 3 jaar maximaal 49 patiënten (34 voor stratum 1 en 15 voor stratum 2) worden opgebouwd voor dit onderzoek.