Múltiplas terapias no tratamento de pacientes com neuroblastoma avançado

OBJETIVOS:

• Determinar se o tratamento com terapia multimodal, incluindo quimioterapia de indução de dose intensiva, anticorpo monoclonal 3F8, cirurgia, quimioterapia mieloablativa, medula óssea autóloga ou singênica ou transplante de células-tronco do sangue periférico, radioterapia e isotretinoína melhora a taxa de cura em pacientes com neuroblastoma avançado.
• Determine se a taxa de sobrevida livre de progressão de 2 anos (PFS) melhora para 70% em pacientes com neuroblastoma avançado recém-diagnosticado tratados com este regime.
• Determinar se a taxa de PFS de 2 anos melhora para 40% em pacientes com neuroblastoma avançado previamente tratados tratados com este regime.
• Determinar os fatores prognósticos biológicos e clínicos do neuroblastoma que podem orientar futuras pesquisas de abordagens de tratamento para essa malignidade.

ESBOÇO: Os pacientes são estratificados de acordo com o seguinte:

• Estrato 1: Pacientes com doença em estágio IV não tratada anteriormente com mais de 1 ano de idade no momento do diagnóstico, com ou sem amplificação de N-myc
• Estrato 2: Pacientes com doença em estágio IV previamente tratada e com mais de 1 ano de idade no momento do diagnóstico; ou pacientes com doença de alto risco previamente tratada (por exemplo, doença N-myc amplificada em estágio III ou IV, com menos de 1 ano de idade no momento do diagnóstico e com ou sem tratamento anterior)
• Terapia de indução intensiva (ciclos 1-5): Durante os ciclos 1, 2 e 4, os pacientes recebem ciclofosfamida IV durante 6 horas nos dias 1 e 2 e doxorrubicina e vincristina IV continuamente nos dias 1-3. Os cursos se repetem a cada 21 dias. Durante os ciclos 3 e 5, os pacientes recebem etoposido (VP-16) IV durante 2 horas nos dias 1-3 e cisplatina IV durante 1 hora nos dias 1-4. Os cursos se repetem a cada 35 dias. Antes de proceder à terapia/transplante mieloablativo, os pacientes no estrato 2 devem ter recebido um mínimo de 2 cursos de quimioterapia se obtiveram uma resposta completa (CR) ou uma resposta parcial muito boa (VGPR) ou os pacientes devem ter recebido um mínimo de 3 cursos de quimioterapia se atingiram menos que um CR ou VGPR.

Os pacientes são submetidos à ressecção do tumor no momento do diagnóstico ou após a conclusão de um mínimo de 3 ciclos de quimioterapia (aproximadamente no dia 63).

O tratamento com o anticorpo monoclonal 3F8 (MOAB 3F8) começa após a conclusão do curso 3 da quimioterapia de indução intensiva, preferencialmente após a ressecção cirúrgica ou citorredução do tumor primário. Os pacientes recebem MOAB 3F8 IV durante 90 minutos nos dias 1-5 dos ciclos 3-5 e nos dias 1-5 imediatamente antes do transplante.

• Colheita: Medula óssea autóloga ou singênica ou células-tronco do sangue periférico (PBSC) são colhidas. Os pacientes submetidos à coleta de PBSC recebem filgrastim (G-CSF) começando 2-3 dias antes da coleta e continuando até o final da coleta. Para pacientes sem envolvimento da medula óssea no momento do diagnóstico, a medula óssea autóloga ou PBSC são colhidas após a conclusão de 1-2 cursos de terapia de indução. Para pacientes com envolvimento da medula óssea no momento do diagnóstico, a medula óssea ou PBSC são colhidas após a conclusão de 4 cursos de terapia de indução, cirurgia e conclusão de 1 curso de MOAB 3F8, se a medula óssea estiver em remissão. Se a medula óssea/PBSC de um paciente não puder ser coletada ou coletada após a conclusão da terapia de indução devido a hipoplasia ou tumor persistente, pode ser usada medula óssea/PBSC coletada ou colhida antes de iniciar o protocolo ou medula óssea/PBSC singênica. Se nenhuma dessas opções estiver disponível, os pacientes que não eliminarem a medula no curso 5 têm a opção de prosseguir diretamente para a fase de terapia pós-transplante abaixo, enquanto atrasam o transplante até que a medula óssea esteja totalmente limpa.
• Terapia/transplante mieloablativo: Os pacientes recebem tiotepa IV durante 3 horas nos dias -8 a -6, topotecano IV durante 30 minutos nos dias -8 a -4 e carboplatina IV durante 4 horas nos dias -5 a -3. Os pacientes são submetidos a transplante autólogo ou singênico de medula óssea (BMT) ou transplante de PBSC (PBSCT) no dia 0.
• Terapia pós-transplante: Começando 33 dias após BMT/PBSCT, os pacientes recebem sargramostim (GM-CSF) por via subcutânea nos dias 1-15 e MOAB 3F8 IV em 90 minutos (começando aproximadamente 1 hora após o início da infusão de GM-CSF) nos dias 6-15 . O tratamento é repetido a cada 28 dias por 2 cursos.

Começando 47 dias após BMT/PBSCT (no dia 14 do curso 1 de MOAB 3F8 e GM-CSF), os pacientes recebem radioterapia de feixe externo localizado duas vezes ao dia por 7 dias úteis consecutivos.

Começando 82 dias após BMT/PBSCT, os pacientes recebem cursos alternados de VP-16 oral e MOAB 3F8 para um total de 8 cursos (total de 4 cursos de cada droga). Os pacientes recebem VP-16 oral 3 vezes ao dia nos dias 1-21, com ciclos repetidos a cada 28 dias. Os pacientes recebem MOAB 3F8 IV em 90 minutos nos dias 1-5, com ciclos repetidos a cada 35 dias.

Começando 222 dias após BMT/PBSCT (2-3 semanas após a conclusão do curso 4 de VP-16 oral), os pacientes recebem isotretinoína oral duas vezes ao dia nos dias 1-14. O tratamento é repetido a cada 28 dias por 6 cursos.

Começando no dia 243 após BMT/PBSCT, os pacientes recebem MOAB 3F8 IV em 90 minutos nos dias 1-5. O tratamento é repetido a cada 28 dias por 6 cursos.

O tratamento continua na ausência de progressão da doença ou toxicidade inaceitável.

Os pacientes são acompanhados a cada 6 meses durante 2 anos e depois anualmente.

ACRESCIMENTO PROJETADO: Um máximo de 49 pacientes (34 para o estrato 1 e 15 para o estrato 2) serão acumulados para este estudo dentro de 3 anos.