Mehrere Therapien bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Neuroblastom

ZIELE:

• Bestimmen Sie, ob die Behandlung mit multimodaler Therapie, bestehend aus dosisintensiver Induktionschemotherapie, monoklonalem Antikörper 3F8, Operation, myeloablativer Chemotherapie, autologer oder syngener Knochenmark- oder peripherer Blutstammzelltransplantation, Strahlentherapie und Isotretinoin, die Heilungsrate bei Patienten mit fortgeschrittenem Neuroblastom verbessert.
• Bestimmen Sie, ob sich die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 2 Jahren bei Patienten mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Neuroblastom, die mit diesem Regime behandelt werden, auf 70 % verbessert.
• Bestimmen Sie, ob sich die 2-Jahres-PFS-Rate bei Patienten mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem Neuroblastom, die mit diesem Regime behandelt wurden, auf 40 % verbessert.
• Bestimmen Sie die biologischen und klinischen prognostischen Faktoren des Neuroblastoms, die die zukünftige Erforschung von Behandlungsansätzen für diese Malignität leiten können.

ÜBERBLICK: Die Patienten werden wie folgt stratifiziert:

• Stratum 1: Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung im Stadium IV, die zum Zeitpunkt der Diagnose über 1 Jahre alt sind, mit oder ohne N-myc-Amplifikation
• Stratum 2: Patienten mit vorbehandelter Erkrankung im Stadium IV, die zum Zeitpunkt der Diagnose über 1 Jahre alt sind; oder Patienten mit vorbehandelter Hochrisikoerkrankung (z. B. N-myc-verstärkte Erkrankung im Stadium III oder IV, unter 1 Jahr bei Diagnose und mit oder ohne Vorbehandlung)
• Intensive Induktionstherapie (Kurse 1–5): Während der Kurse 1, 2 und 4 erhalten die Patienten Cyclophosphamid i.v. über 6 Stunden an den Tagen 1 und 2 und Doxorubicin und Vincristin i.v. kontinuierlich an den Tagen 1–3. Die Kurse wiederholen sich alle 21 Tage. Während der Zyklen 3 und 5 erhalten die Patienten Etoposid (VP-16) i.v. über 2 Stunden an den Tagen 1-3 und Cisplatin i.v. über 1 Stunde an den Tagen 1-4. Die Kurse wiederholen sich alle 35 Tage. Vor Beginn einer myeloablativen Therapie/Transplantation müssen Patienten in Stratum 2 mindestens 2 Zyklen Chemotherapie erhalten haben, wenn sie ein vollständiges Ansprechen (CR) oder ein sehr gutes partielles Ansprechen (VGPR) erreicht haben, oder Patienten müssen mindestens 3 Zyklen Chemotherapie erhalten haben Chemotherapie, wenn sie weniger als eine CR oder VGPR erreichten.

Die Patienten werden entweder bei der Diagnose oder nach Abschluss von mindestens 3 Chemotherapiezyklen (etwa Tag 63) einer Tumorresektion unterzogen.

Die Behandlung mit dem monoklonalen Antikörper 3F8 (MOAB 3F8) beginnt nach Abschluss von Kurs 3 der intensiven Induktionschemotherapie, vorzugsweise nach chirurgischer Resektion oder Debulking des Primärtumors. Die Patienten erhalten MOAB 3F8 IV über 90 Minuten an den Tagen 1–5 der Zyklen 3–5 und an den Tagen 1–5 unmittelbar vor der Transplantation.

• Ernte: Autologes oder syngenes Knochenmark oder periphere Blutstammzellen (PBSC) werden geerntet. Patienten, die sich einer PBSC-Sammlung unterziehen, erhalten Filgrastim (G-CSF), beginnend 2-3 Tage vor der Entnahme bis zum Ende der Entnahme. Bei Patienten ohne Beteiligung des Knochenmarks bei der Diagnose werden autologes Knochenmark oder PBSC nach Abschluss von 1-2 Zyklen der Induktionstherapie entnommen. Bei Patienten mit Knochenmarkbeteiligung bei der Diagnose werden Knochenmark oder PBSC nach Abschluss von 4 Zyklen Induktionstherapie, Operation und Abschluss von 1 Zyklus MOAB 3F8 entnommen, wenn sich das Knochenmark in Remission befindet. Wenn das Knochenmark/PBSC eines Patienten nach Abschluss der Induktionstherapie aufgrund von Hypoplasie oder persistierendem Tumor nicht entnommen oder geerntet werden kann, können Knochenmark/PBSC, das vor Beginn des Protokolls entnommen oder geerntet wurde, oder syngenes Knochenmark/PBSC verwendet werden. Wenn keine dieser Optionen verfügbar ist, haben Patienten, die das Knochenmark bis Kurs 5 nicht frei haben, die Möglichkeit, direkt mit der unten stehenden Posttransplantationstherapiephase fortzufahren, während sie die Transplantation verschieben, bis das Knochenmark frei ist.
• Myeloablative Therapie/Transplantation: Die Patienten erhalten Thiotepa i.v. über 3 Stunden an den Tagen -8 bis -6, Topotecan i.v. über 30 Minuten an den Tagen -8 bis -4 und Carboplatin i.v. über 4 Stunden an den Tagen -5 bis -3. Die Patienten unterziehen sich am Tag 0 einer autologen oder syngenen Knochenmarktransplantation (KMT) oder PBSC-Transplantation (PBSCT).
• Posttransplantationstherapie: Beginnend 33 Tage nach KMT/PBSCT erhalten die Patienten Sargramostim (GM-CSF) subkutan an den Tagen 1–15 und MOAB 3F8 IV innerhalb von 90 Minuten (beginnend etwa 1 Stunde nach Beginn der GM-CSF-Infusion) an den Tagen 6–15 . Die Behandlung wird alle 28 Tage für 2 Kurse wiederholt.

Beginnend 47 Tage nach KMT/PBSCT (an Tag 14 von Kurs 1 von MOAB 3F8 und GM-CSF) erhalten die Patienten zweimal täglich an 7 aufeinanderfolgenden Wochentagen eine lokalisierte externe Strahlentherapie.

Beginnend 82 Tage nach BMT/PBSCT erhalten die Patienten alternierende Zyklen mit oralem VP-16 und MOAB 3F8 für insgesamt 8 Zyklen (insgesamt 4 Zyklen mit jedem Medikament). Die Patienten erhalten an den Tagen 1-21 dreimal täglich orales VP-16, wobei die Zyklen alle 28 Tage wiederholt werden. Die Patienten erhalten MOAB 3F8 IV innerhalb von 90 Minuten an den Tagen 1-5, wobei die Zyklen alle 35 Tage wiederholt werden.

Beginnend 222 Tage nach BMT/PBSCT (2–3 Wochen nach Abschluss von Kurs 4 des oralen VP-16) erhalten die Patienten an den Tagen 1–14 zweimal täglich orales Isotretinoin. Die Behandlung wird alle 28 Tage für 6 Kurse wiederholt.

Ab Tag 243 nach KMT/PBSCT erhalten die Patienten MOAB 3F8 IV innerhalb von 90 Minuten an den Tagen 1-5. Die Behandlung wird alle 28 Tage für 6 Kurse wiederholt.

Die Behandlung wird fortgesetzt, solange keine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität auftritt.

Die Patienten werden 2 Jahre lang alle 6 Monate und danach jährlich nachuntersucht.

PROJEKTE ZUSAMMENFASSUNG: Maximal 49 Patienten (34 für Schicht 1 und 15 für Schicht 2) werden für diese Studie innerhalb von 3 Jahren aufgenommen.