治疗晚期神经母细胞瘤患者的多种疗法

目标：

• 确定包括剂量密集型诱导化疗、单克隆抗体 3F8、手术、清髓性化疗、自体或同基因骨髓或外周血干细胞移植、放疗和异维甲酸在内的多模式治疗是否能提高晚期神经母细胞瘤患者的治愈率。
• 确定接受该方案治疗的新诊断晚期神经母细胞瘤患者的 2 年无进展生存 (PFS) 率是否提高至 70%。
• 确定使用该方案治疗过的晚期神经母细胞瘤患者的 2 年 PFS 率是否提高到 40%。
• 确定神经母细胞瘤的生物学和临床预后因素，这些因素可能会指导未来对这种恶性肿瘤治疗方法的研究。

大纲：根据以下内容对患者进行分层：

• 第 1 层：既往未经治疗的 IV 期疾病患者，诊断时年龄超过 1 岁，伴或不伴 N-myc 扩增
• 第 2 层：既往接受过治疗的 IV 期疾病患者，诊断时年龄超过 1 岁；或患有既往接受过治疗的高危疾病患者（例如，N-myc 扩增的 III 期或 IV 期疾病，诊断时年龄小于 1 岁，既往接受过或未接受过治疗）
• 强化诱导治疗（课程 1-5）：在课程 1、2 和 4 中，患者在第 1 天和第 2 天接受超过 6 小时的环磷酰胺静脉注射，并在第 1-3 天连续接受阿霉素和长春新碱静脉注射。 课程每 21 天重复一次。 在课程 3 和 5 期间，患者在第 1-3 天接受依托泊苷 (VP-16) IV 超过 2 小时，并在第 1-4 天接受顺铂 IV 超过 1 小时。 课程每 35 天重复一次。 在进行清髓性治疗/移植之前，第 2 层中的患者如果达到完全反应 (CR) 或非常好的部分反应 (VGPR)，则必须接受至少 2 个疗程的化疗，或者患者必须接受至少 3 个疗程的化疗如果他们未达到 CR 或 VGPR，则进行化疗。

患者在诊断时或完成至少 3 个化疗疗程后（大约第 63 天）接受肿瘤切除术。

单克隆抗体 3F8 (MOAB 3F8) 治疗在强化诱导化疗的第 3 疗程完成后开始，最好在原发肿瘤手术切除或减瘤后开始。 患者在课程 3-5 的第 1-5 天和移植前的第 1-5 天接受超过 90 分钟的 MOAB 3F8 IV。

• 收获：收获自体或同源骨髓或外周血干细胞 (PBSC)。 接受 PBSC 收集的患者在收集前 2-3 天开始接受非格司亭 (G-CSF)，一直持续到收集结束。 对于诊断时无骨髓受累的患者，在完成1-2个疗程的诱导治疗后采集自体骨髓或PBSC。 对于诊断时骨髓受累的患者，如果骨髓处于缓解期，则在完成 4 个疗程的诱导治疗、手术和完成 1 个疗程的 MOAB 3F8 后采集骨髓或 PBSC。 如果患者的骨髓/PBSC 由于发育不全或持续存在的肿瘤而无法在诱导治疗完成后收集或收获，则可以使用在开始方案之前收集或收获的骨髓/PBSC 或同系骨髓/PBSC。 如果这些选项均不可用，则在疗程 5 之前未清除骨髓的患者可以选择直接进入下面的移植后治疗阶段，同时延迟移植直到骨髓清除。
• 清髓性治疗/移植：患者在第-8 至-6 天接受噻替哌IV 超过3 小时，在第-8 至-4 天接受拓扑替康IV 超过30 分钟，在第-5 至-3 天接受卡铂IV 超过4 小时。 患者在第 0 天接受自体或同源骨髓移植 (BMT) 或 PBSC 移植 (PBSCT)。
• 移植后治疗：从 BMT/PBSCT 后 33 天开始，患者在第 1-15 天皮下接受沙格司亭 (GM-CSF)，并在第 6-15 天 90 分钟内接受 MOAB 3F8 静脉注射（在 GM-CSF 输注开始后约 1 小时开始） . 每 28 天重复治疗 2 个疗程。

从 BMT/PBSCT 后 47 天开始（在 MOAB 3F8 和 GM-CSF 的第 1 疗程第 14 天），患者连续 7 个工作日每天两次接受局部外照射放疗。

BMT/PBSCT 后 82 天开始，患者接受口服 VP-16 和 MOAB 3F8 的交替疗程，共 8 个疗程（每种药物共 4 个疗程）。 患者在第 1-21 天接受口服 VP-16，每天 3 次，疗程每 28 天重复一次。 患者在第 1-5 天的 90 分钟内接受 MOAB 3F8 IV，疗程每 35 天重复一次。

从 BMT/PBSCT 后 222 天开始（完成口服 VP-16 第 4 疗程后 2-3 周），患者在第 1-14 天每天两次口服异维甲酸。 每 28 天重复治疗 6 个疗程。

从 BMT/PBSCT 后第 243 天开始，患者在第 1-5 天的 90 分钟内接受 MOAB 3F8 IV。 每 28 天重复治疗 6 个疗程。

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续治疗。

患者每 6 个月随访 2 年，之后每年随访一次。

预计应计：本研究将在 3 年内累积最多 49 名患者（第 1 层 34 名，第 2 层 15 名）。