重度の再生不良性貧血患者に対する免疫抑制治療の改善

重度の再生不良性貧血 (SAA) は、汎血球減少症と低細胞性骨髄を特徴とする生命を脅かす骨髄不全疾患です。 同種骨髄移植と、抗胸腺細胞グロブリン (ATG) およびシクロスポリン (CsA) による免疫抑制治療により、この病気の自然経過が劇的に変化し、どちらの治療を受けた患者でも 5 年生存率は 75% になりました。 ほとんどの患者は、高齢または組織適合性の同胞がないために造血幹細胞移植 (HSCT) に適していないため、NHLBI での取り組みは、応答率、生存率を改善し、再発を減らすために免疫抑制治療の改善に焦点を当ててきました。

NHLBI で ATG とシクロス​​ポリンの組み合わせで治療された 122 人の患者の経験では、4 分の 1 から 3 分の 1 が反応しませんでした。レスポンダーの約 50% が再発しました。また、5 年生存率は、3 か月での血球数の改善の堅牢性と相関していました (網状赤血球または血小板数が 50,000 /μL 以上)。 一部の患者が最初に反応せず、他の患者が再発する理由は不明です。 自己反応性 T 細胞は ATG/CsA の影響に対して耐性がある場合があります (非応答者) が、残りの自己反応性 T 細胞は治療後に増殖し、造血幹細胞の破壊と再発性汎血球減少症 (再発) を引き起こします。 したがって、奏効率と 3 か月での血液学的回復を高め、再発率を下げるための新しい免疫抑制レジメンが必要です。 進行中の NHLBI 試験では、サイクロスポリン中止後の再発率を下げるために、ミコフェノール酸モフェチル (MMF) が合計 18 か月間標準 ATG + CsA に追加されました。 予備的な結果は期待外れであり、MMF を受けた患者の再発率が著しく減少することはありませんでした。

シロリムス (ラパマイシン、ラパミューン、RAPA) は、CsA 耐性経路を介した T 細胞の活性化をブロックすることにより、シクロスポリンと相乗的に作用する新しい免疫抑制剤です。 CsA-RAPA の組み合わせの増強は、in vitro および臨床環境、主に膵島細胞および固形臓器移植で確立されています。 ATG に CsA を追加することで見られる応答率の有意な増加は、T リンパ球に対する阻害効果が、再生不良性貧血における自己反応性 T 細胞の遮断に重要であることを示しています。 CsA-RAPA の組み合わせは、活性化された自己反応性 T 細胞をさらに遮断する可能性があり、その結果、応答率 (および生存率) が向上し、再発率が低下します。

このプロスペクティブ無作為化第 II 相試験では、以前に免疫抑制療法を受けていない重度の再生不良性貧血患者を対象に、2 つの異なる免疫抑制レジメンを調査します。 一方のアームにはシロリムスに加えて ATG + CsA を 6 か月間投与し、もう一方のアームには標準の ATG + CsA を 6 か月間投与した後、CsA をゆっくりと漸減させ、その後 18 か月間は 3 か月ごとに 25% ずつ用量を減らします。 この試験では、再生不良性貧血患者におけるシロリムスの有効性と、再発防止におけるシクロスポリンの漸減の役割を判断します。 主要評価項目は重度の再生不良性貧血の基準を満たさなくなり、副次的評価項目は再発、3 か月での血液学的回復の堅牢性、生存、PNH へのクローン進化、骨髄異形成および急性白血病です。

2005 年 10 月 11 日。 試験のシロリムス（ラパミューン）群は、有効性がないため中止されました。 この試験は単群試験として継続し、CsA の緩やかな漸減が ATG による最初の標準治療とその後の 6 か月間の CsA による再発率を防止するかどうかを確立します。

2006 年 3 月 2 日。 議定書は、新たな発生に対して閉鎖されました。