Verbetering van immunosuppressieve behandeling voor patiënten met ernstige aplastische anemie

Ernstige aplastische anemie (SAA) is een levensbedreigende aandoening van het beenmergfalen die wordt gekenmerkt door pancytopenie en een hypocellulair beenmerg. Allogene beenmergtransplantatie en immunosuppressieve behandeling met anti-thymocytglobuline (ATG) en cyclosporine (CsA) hebben het natuurlijke beloop van deze ziekte drastisch veranderd, met een vijfjaarsoverleving van 75% bij patiënten die een van beide behandelingen ondergingen. Aangezien de meeste patiënten geen geschikte kandidaten zijn voor hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) vanwege een hoge leeftijd of het ontbreken van een histocompatibele broer of zus, hebben de inspanningen bij NHLBI zich gericht op het verbeteren van de immunosuppressiebehandeling om de responspercentages en overleving te verbeteren en terugval te verminderen.

In onze ervaring met 122 patiënten die bij NHLBI werden behandeld met de combinatie van ATG en ciclosporine, reageerde een kwart tot een derde niet; ongeveer 50% van de responders viel terug; en de overleving na 5 jaar was gecorreleerd met de robuustheid van de verbetering van het aantal bloedcellen na 3 maanden (aantal reticulocyten of bloedplaatjes hoger dan of gelijk aan 50.000 /uL). Waarom sommige patiënten in eerste instantie niet reageren, terwijl anderen terugvallen, is onduidelijk. Autoreactieve T-cellen kunnen resistent zijn tegen het effect van ATG/CsA (non-responders), terwijl in andere resterende autoreactieve T-cellen na de behandeling uitzetten, wat leidt tot vernietiging van hematopoëtische stamcellen en terugkerende pancytopenie (terugval). Daarom zijn nieuwe immunosuppressieve regimes nodig om responspercentages en hematologisch herstel na 3 maanden te verhogen en om terugvalpercentages te verminderen. Een lopend NHLBI-onderzoek, dat bijna klaar is met opbouwen, heeft mycofenolaatmofetil (MMF) gedurende in totaal 18 maanden toegevoegd aan standaard ATG + CsA in een poging het terugvalpercentage te verminderen nadat ciclosporine is stopgezet. Voorlopige resultaten waren teleurstellend, zonder duidelijke vermindering van terugval bij patiënten die MMF kregen.

Sirolimus (rapamycine, Rapamune, RAPA) is een nieuw immunosuppressivum, dat synergetisch werkt met cyclosporine door T-celactivering via CsA-resistente routes te blokkeren. De potentiëring van de combinatie van CsA-RAPA is in vitro en in de klinische setting vastgesteld, voornamelijk bij transplantatie van eilandcellen en solide organen. De significante toename van het responspercentage dat werd waargenomen bij de toevoeging van CsA aan ATG gaf aan dat een remmend effect op T-lymfocyten belangrijk is bij het blokkeren van autoreactieve T-cellen bij aplastische anemie. De combinatie van CsA-RAPA kan geactiveerde autoreactieve T-cellen verder blokkeren en daardoor leiden tot verbeterde responspercentages (en overleving) en verminderde terugvalpercentages.

Deze prospectieve gerandomiseerde fase II-studie zal twee verschillende immunosuppressieve regimes onderzoeken bij patiënten met ernstige aplastische anemie die geen eerdere immunosuppressieve therapie hebben gekregen. Eén arm krijgt ATG + CsA naast sirolimus gedurende 6 maanden, en de tweede arm krijgt standaard ATG + CsA gedurende 6 maanden, gevolgd door een langzame afbouw van CsA met een dosisverlaging van 25% elke 3 maanden gedurende de daaropvolgende 18 maanden. Deze proef zal de effectiviteit van sirolimus bepalen bij patiënten met aplastische anemie, evenals de rol van een cyclosporine-afbouw bij het voorkomen van terugvallen. Het primaire eindpunt voldoet niet langer aan de criteria voor ernstige aplastische anemie, terwijl secundaire eindpunten terugval, robuustheid van hematologisch herstel na 3 maanden, overleving, klonale evolutie naar PNH, myelodysplasie en acute leukemie zijn.

10/11/2005. De Sirolimus (Rapamune)-arm van de proef werd stopgezet wegens gebrek aan werkzaamheid. De studie zal worden voortgezet als een eenarmige studie om vast te stellen of langzaam afbouwen van CsA recidiefpercentages voorkomt na initiële standaardbehandeling met ATG gevolgd door CsA gedurende zes maanden.

2-3-2006. Het protocol is gesloten voor nieuwe opbouw.