改善重症再生障碍性贫血患者的免疫抑制治疗

严重再生障碍性贫血 (SAA) 是一种危及生命的骨髓衰竭疾病，其特征是全血细胞减少和骨髓细胞减少。 同种异体骨髓移植和抗胸腺细胞球蛋白 (ATG) 和环孢菌素 (CsA) 的免疫抑制治疗显着改变了这种疾病的自然病程，接受任一治疗的患者的 5 年生存率为 75%。 由于大多数患者由于高龄或缺乏组织相容性兄弟姐妹而不适合造血干细胞移植 (HSCT)，因此 NHLBI 的工作重点是改进免疫抑制治疗，以提高反应率、生存率和减少复发。

根据我们在 NHLBI 接受 ATG 和环孢菌素联合治疗的 122 名患者的经验，四分之一到三分之一的患者没有反应；大约 50% 的响应者复发； 5 年生存率与 3 个月时血细胞计数改善的稳健性相关（网织红细胞或血小板计数大于或等于 50,000 /uL）。 为什么有些患者最初没有反应而其他患者复发尚不清楚。 自身反应性 T 细胞可能对 ATG/CsA 的作用有抵抗力（无反应者），而在其他人中，残留的自身反应性 T 细胞在治疗后扩增，导致造血干细胞破坏和复发性全血细胞减少症（复发）。 因此，需要新的免疫抑制方案来提高 3 个月时的反应率和血液学恢复率并降低复发率。 正在进行的 NHLBI 试验已接近完成应计，在标准 ATG + CsA 的基础上添加霉酚酸酯 (MMF) 总共 18 个月，以试图降低停用环孢素后的复发率。 初步结果令人失望，接受 MMF 的患者的复发率没有明显降低。

西罗莫司（雷帕霉素、雷帕霉素、RAPA）是一种新型免疫抑制剂，它通过 CsA 耐药途径阻断 T 细胞活化，与环孢菌素协同作用。 CsA-RAPA 组合的增强作用已在体外和临床环境中得到证实，主要是在胰岛细胞和实体器官移植中。 将 CsA 添加到 ATG 后反应率显着增加表明对 T 淋巴细胞的抑制作用对于阻断再生障碍性贫血中的自身反应性 T 细胞很重要。 CsA-RAPA 的组合可能进一步阻断活化的自身反应性 T 细胞，因此导致提高的反应率（和存活率）和降低的复发率。

这项前瞻性随机 II 期研究将研究两种不同的免疫抑制治疗方案对先前未接受过免疫抑制治疗的重度再生障碍性贫血患者的疗效。 除了西罗莫司外，一只手臂将接受 ATG + CsA 治疗 6 个月，第二只手臂将接受标准 ATG + CsA 治疗 6 个月，然后在随后的 18 个月中每 3 个月减少 25% 的 CsA 剂量。 该试验将确定西罗莫司在再生障碍性贫血患者中的有效性以及环孢菌素逐渐减量在预防复发中的作用。 主要终点将不再符合严重再生障碍性贫血的标准，而次要终点是复发、3 个月时血液学恢复的稳健性、存活率、克隆进化为 PNH、骨髓增生异常和急性白血病。

2005 年 10 月 11 日。 该试验的西罗莫司 (Rapamune) 臂因缺乏疗效而停止。 该研究将作为单臂研究继续进行，以确定在使用 ATG 进行初始标准治疗后，随后使用 CsA 治疗六个月后，CsA 的缓慢减量是否可以防止复发率。

2006 年 3 月 2 日。 该协议对新的应计项目关闭。