Forbedring af immunsuppressiv behandling for patienter med svær aplastisk anæmi

Svær aplastisk anæmi (SAA) er en livstruende knoglemarvssvigtsygdom karakteriseret ved pancytopeni og en hypocellulær knoglemarv. Allogen knoglemarvstransplantation og immunsuppressiv behandling med anti-thymocytglobulin (ATG) og cyclosporin (CsA) har dramatisk ændret det naturlige forløb af denne sygdom, med 5 års overlevelse på 75 % hos patienter, der gennemgår begge behandlinger. Da de fleste patienter ikke er egnede kandidater til hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT) på grund af høj alder eller mangel på en histokompatibel søskende, har indsatsen hos NHLBI fokuseret på at forbedre immunsuppressionsbehandlingen for at forbedre responsrater, overlevelse og mindske tilbagefald.

I vores erfaring med 122 patienter behandlet på NHLBI med kombinationen af ​​ATG og cyclosporin, reagerede en fjerdedel til en tredjedel ikke; omkring 50 % af respondenterne fik tilbagefald; og 5 års overlevelse var korreleret med robustheden i blodcelletalsforbedring efter 3 måneder (retikulocyt- eller blodpladetal større end eller lig med 50.000 /uL). Hvorfor nogle patienter ikke reagerer i starten, mens andre får tilbagefald, er uklart. Autoreaktive T-celler kan være resistente over for virkningen af ​​ATG/CsA (ikke-respondere), mens resterende autoreaktive T-celler i andre udvider sig efter behandling, hvilket fører til hæmatopoietisk stamcelleødelæggelse og tilbagevendende pancytopeni (tilbagefald). Derfor er der behov for nye immunsuppressive regimer for at øge responsrater og hæmatologisk genopretning efter 3 måneder og for at reducere tilbagefaldsrater. Et igangværende NHLBI-forsøg, som er tæt på at afslutte optjening, har tilføjet mycophenolatmofetil (MMF) i i alt 18 måneder til standard ATG + CsA i et forsøg på at reducere tilbagefaldsraten efter seponering af ciclosporin. De foreløbige resultater har været skuffende, uden nogen markant reduktion i tilbagefald blandt patienter, der fik MMF.

Sirolimus (rapamycin, Rapamune, RAPA) er et nyt immunsuppressivt middel, som virker synergistisk med cyclosporin ved at blokere T-celleaktivering gennem CsA-resistente veje. Potenseringen af ​​kombinationen af ​​CsA-RAPA er blevet fastslået in vitro og i kliniske omgivelser, hovedsageligt ved transplantation af øceller og faste organer. Den signifikante stigning i responsrate set med tilsætning af CsA til ATG indikerede, at en hæmmende effekt på T-lymfocytter er vigtig ved blokering af autoreaktive T-celler ved aplastisk anæmi. Kombinationen af ​​CsA-RAPA kan yderligere blokere aktiverede autoreaktive T-celler og derfor føre til forbedrede responsrater (og overlevelse) og nedsatte tilbagefaldsrater.

Dette prospektive randomiserede fase II studie vil undersøge to forskellige immunsuppressive regimer hos patienter med svær aplastisk anæmi, som ikke har modtaget tidligere immunsuppressiv behandling. Den ene arm vil modtage ATG + CsA ud over sirolimus i 6 måneder, og den anden arm vil modtage standard ATG + CsA i 6 måneder efterfulgt af en langsom nedtrapning af CsA med en dosisreduktion på 25 % hver 3. måned i de efterfølgende 18 måneder. Dette forsøg vil bestemme effektiviteten af ​​sirolimus hos patienter med aplastisk anæmi samt rollen som en cyclosporin-tilspidsning til at forhindre tilbagefald. Primært endepunkt vil ikke længere opfylde kriterierne for svær aplastisk anæmi, mens sekundære endepunkter er tilbagefald, robusthed af hæmatologisk genopretning efter 3 måneder, overlevelse, klonal udvikling til PNH, myelodysplasi og akut leukæmi.

10/11/2005. Sirolimus (Rapamune)-delen af ​​forsøget blev stoppet på grund af manglende effekt. Undersøgelsen vil fortsætte som en enkeltarmsundersøgelse for at fastslå, om langsom nedtrapning af CsA forhindrer tilbagefaldsrater efter indledende standardbehandling med ATG efterfulgt af CsA i seks måneder.

3/2/2006. Protokollen blev lukket for ny periodisering.