Mejora del tratamiento inmunosupresor para pacientes con anemia aplásica grave

La anemia aplásica grave (SAA) es un trastorno de insuficiencia de la médula ósea que pone en peligro la vida y se caracteriza por pancitopenia y una médula ósea hipocelular. El trasplante alogénico de médula ósea y el tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocítica (ATG) y ciclosporina (CsA) han cambiado drásticamente el curso natural de esta enfermedad, con una supervivencia a los 5 años del 75 % en pacientes sometidos a cualquiera de los dos tratamientos. Dado que la mayoría de los pacientes no son candidatos adecuados para el trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT) debido a la edad avanzada o la falta de un hermano histocompatible, los esfuerzos del NHLBI se han centrado en mejorar el tratamiento de inmunosupresión para mejorar las tasas de respuesta, la supervivencia y disminuir la recaída.

En nuestra experiencia de 122 pacientes tratados en el NHLBI con la combinación de ATG y ciclosporina, entre un cuarto y un tercio no respondieron; alrededor del 50% de los que respondieron recayeron; y la supervivencia a los 5 años se correlacionó con la solidez de la mejora del recuento de células sanguíneas a los 3 meses (recuento de reticulocitos o plaquetas mayor o igual a 50 000 /uL). No está claro por qué algunos pacientes no responden inicialmente mientras que otros recaen. Las células T autorreactivas pueden ser resistentes al efecto de ATG/CsA (no respondedores), mientras que en otras células T autorreactivas residuales se expanden después del tratamiento, lo que lleva a la destrucción de células madre hematopoyéticas y pancitopenia recurrente (recaída). Por lo tanto, se necesitan nuevos regímenes inmunosupresores para aumentar las tasas de respuesta y la recuperación hematológica a los 3 meses y para disminuir las tasas de recaída. Un ensayo del NHLBI en curso, que está a punto de completar la acumulación, agregó micofenolato de mofetilo (MMF) durante un total de 18 meses al estándar ATG + CsA en un intento por reducir la tasa de recaída después de suspender la ciclosporina. Los resultados preliminares han sido decepcionantes, sin una reducción marcada en la recaída entre los pacientes que recibieron MMF.

Sirolimus (rapamicina, Rapamune, RAPA) es un nuevo agente inmunosupresor que actúa sinérgicamente con la ciclosporina al bloquear la activación de las células T a través de vías resistentes a CsA. La potenciación de la combinación de CsA-RAPA se ha establecido in vitro y en el ámbito clínico, principalmente en trasplante de células de los islotes y de órganos sólidos. El aumento significativo en la tasa de respuesta observado con la adición de CsA a ATG indicó que un efecto inhibitorio sobre los linfocitos T es importante para bloquear las células T autorreactivas en la anemia aplásica. La combinación de CsA-RAPA puede bloquear aún más las células T autorreactivas activadas y, por lo tanto, conducir a mejores tasas de respuesta (y supervivencia) y menores tasas de recaída.

Este estudio prospectivo aleatorizado de fase II investigará dos regímenes inmunosupresores diferentes en pacientes con anemia aplásica severa que no han recibido terapia inmunosupresora previa. Un brazo recibirá ATG + CsA además de sirolimus durante 6 meses, y el segundo brazo recibirá ATG + CsA estándar durante 6 meses seguido de una disminución gradual de CsA con una reducción de la dosis del 25 % cada 3 meses durante los siguientes 18 meses. Este ensayo determinará la eficacia de sirolimus en pacientes con anemia aplásica, así como el papel de una reducción gradual de ciclosporina en la prevención de recaídas. El criterio de valoración principal dejará de cumplir los criterios de anemia aplásica grave, mientras que los criterios de valoración secundarios son la recaída, la solidez de la recuperación hematológica a los 3 meses, la supervivencia, la evolución clonal a HPN, la mielodisplasia y la leucemia aguda.

10/11/2005. El brazo de Sirolimus (Rapamune) del ensayo se detuvo por falta de eficacia. El estudio continuará como un estudio de un solo grupo para establecer si la reducción gradual de CsA previene las tasas de recaída después del tratamiento estándar inicial con ATG seguido de CsA durante seis meses.

3/2/2006. El protocolo se cerró a nueva acumulación.