Förbättring av immunsuppressiv behandling för patienter med svår aplastisk anemi

Svår aplastisk anemi (SAA) är en livshotande benmärgssviktssjukdom som kännetecknas av pancytopeni och en hypocellulär benmärg. Allogen benmärgstransplantation och immunsuppressiv behandling med anti-tymocytglobulin (ATG) och ciklosporin (CsA) har dramatiskt förändrat det naturliga förloppet av denna sjukdom, med 5 års överlevnad på 75 % hos patienter som genomgår endera behandlingen. Eftersom de flesta patienter inte är lämpliga kandidater för hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) på grund av hög ålder eller brist på ett histokompatibelt syskon, har insatserna på NHLBI fokuserat på att förbättra immunsuppressionsbehandlingen för att förbättra svarsfrekvensen, överlevnaden och minska återfall.

Enligt vår erfarenhet av 122 patienter som behandlats på NHLBI med kombinationen av ATG och ciklosporin, svarade inte en fjärdedel till en tredjedel; cirka 50 % av de som svarade fick återfall; och 5 års överlevnad korrelerades med robustheten i förbättring av blodcellsantal efter 3 månader (antal retikulocyter eller trombocyter större än eller lika med 50 000 /ul). Varför vissa patienter inte svarar initialt medan andra får återfall är oklart. Autoreaktiva T-celler kan vara resistenta mot effekten av ATG/CsA (non-responders), medan i andra återstående autoreaktiva T-celler expanderar efter behandling, vilket leder till hematopoetisk stamcellsdestruktion och återkommande pancytopeni (återfall). Därför behövs nya immunsuppressiva regimer för att öka svarsfrekvensen och hematologisk återhämtning efter 3 månader och för att minska återfallsfrekvensen. En pågående NHLBI-studie, som är nära att slutföra ackumulering, har lagt till mykofenolatmofetil (MMF) i totalt 18 månader till standard ATG + CsA i ett försök att minska återfallsfrekvensen efter att ciklosporin har avbrutits. Preliminära resultat har varit nedslående, utan någon markant minskning av återfall bland patienter som fått MMF.

Sirolimus (rapamycin, Rapamune, RAPA) är ett nytt immunsuppressivt medel, som verkar synergistiskt med cyklosporin genom att blockera T-cellsaktivering genom CsA-resistenta vägar. Potentieringen av kombinationen av CsA-RAPA har fastställts in vitro och i den kliniska miljön, huvudsakligen vid cellöar och solida organtransplantationer. Den signifikanta ökningen i svarsfrekvens som ses med tillsats av CsA till ATG indikerade att en hämmande effekt på T-lymfocyter är viktig för att blockera autoreaktiva T-celler vid aplastisk anemi. Kombinationen av CsA-RAPA kan ytterligare blockera aktiverade autoreaktiva T-celler och därför leda till förbättrade svarsfrekvenser (och överlevnad) och minskade återfallsfrekvenser.

Denna prospektiva randomiserade fas II-studie kommer att undersöka två olika immunsuppressiva regimer hos patienter med svår aplastisk anemi som inte har fått tidigare immunsuppressiv terapi. En arm kommer att få ATG + CsA utöver sirolimus i 6 månader, och den andra armen kommer att få standard ATG + CsA i 6 månader följt av en långsam nedtrappning av CsA med 25 % dosreduktion var tredje månad under de efterföljande 18 månaderna. Denna studie kommer att bestämma effektiviteten av sirolimus hos patienter med aplastisk anemi samt rollen av en cyklosporin avsmalnande för att förhindra återfall. Primär endpoint kommer inte längre att uppfylla kriterierna för svår aplastisk anemi medan sekundära endpoints är återfall, robusthet av hematologisk återhämtning efter 3 månader, överlevnad, klonal utveckling till PNH, myelodysplasi och akut leukemi.

2005-11-10. Sirolimus (Rapamune)-delen av prövningen stoppades på grund av bristande effekt. Studien kommer att fortsätta som en enarmsstudie för att fastställa om långsam nedtrappning av CsA förhindrar återfallsfrekvenser efter initial standardbehandling med ATG följt av CsA i sex månader.

2006-03-02. Protokollet stängdes för ny periodisering.