Poprawa leczenia immunosupresyjnego pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

Ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) to zagrażająca życiu niewydolność szpiku kostnego, charakteryzująca się pancytopenią i hipokomórką szpiku kostnego. Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego i leczenie immunosupresyjne globuliną antytymocytarną (ATG) i cyklosporyną (CsA) radykalnie zmieniły naturalny przebieg tej choroby, z 5-letnim przeżyciem wynoszącym 75% u pacjentów poddanych obu metodom leczenia. Ponieważ większość pacjentów nie jest odpowiednimi kandydatami do przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) ze względu na zaawansowany wiek lub brak zgodnego histologicznie rodzeństwa, wysiłki w NHLBI skupiły się na poprawie leczenia immunosupresyjnego w celu poprawy wskaźników odpowiedzi, przeżycia i zmniejszenia nawrotów.

W naszym doświadczeniu 122 pacjentów leczonych w NHLBI kombinacją ATG i cyklosporyny, jedna czwarta do jednej trzeciej nie zareagowała; około 50% respondentów miało nawrót choroby; a 5-letnie przeżycie było skorelowane z solidnością poprawy liczby krwinek po 3 miesiącach (liczba retikulocytów lub płytek krwi większa lub równa 50 000 /ul). Nie jest jasne, dlaczego niektórzy pacjenci początkowo nie reagują, podczas gdy inni nawracają. Autoreaktywne limfocyty T mogą być oporne na działanie ATG/CsA (brak odpowiedzi), podczas gdy u innych resztkowe autoreaktywne limfocyty T ulegają ekspansji po leczeniu, prowadząc do zniszczenia hematopoetycznych komórek macierzystych i nawracającej pancytopenii (nawrotu). Dlatego potrzebne są nowe schematy immunosupresyjne, aby zwiększyć odsetek odpowiedzi i poprawę hematologiczną po 3 miesiącach oraz zmniejszyć częstość nawrotów. Trwające badanie NHLBI, które zbliża się do końca, dodało mykofenolan mofetylu (MMF) na łącznie 18 miesięcy do standardowego ATG + CsA w celu zmniejszenia częstości nawrotów po odstawieniu cyklosporyny. Wstępne wyniki były rozczarowujące, bez wyraźnego zmniejszenia nawrotów wśród pacjentów, którzy otrzymali MMF.

Sirolimus (rapamycyna, Rapamune, RAPA) jest nowym środkiem immunosupresyjnym, który działa synergistycznie z cyklosporyną, blokując aktywację limfocytów T poprzez szlaki oporności na CsA. Nasilenie połączenia CsA-RAPA zostało potwierdzone in vitro iw warunkach klinicznych, głównie w przeszczepach komórek wysp trzustkowych i narządów miąższowych. Znaczący wzrost wskaźnika odpowiedzi obserwowany po dodaniu CsA do ATG wskazuje, że hamujący wpływ na limfocyty T jest ważny w blokowaniu autoreaktywnych komórek T w niedokrwistości aplastycznej. Kombinacja CsA-RAPA może dalej blokować aktywowane autoreaktywne limfocyty T, a zatem prowadzić do poprawy wskaźników odpowiedzi (i przeżycia) oraz zmniejszenia częstości nawrotów.

W tym prospektywnym randomizowanym badaniu II fazy zbadane zostaną dwa różne schematy leczenia immunosupresyjnego u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia immunosupresyjnego. Jedno ramię będzie otrzymywać ATG + CsA oprócz syrolimusa przez 6 miesięcy, a drugie ramię będzie otrzymywać standardowe ATG + CsA przez 6 miesięcy, a następnie powolne zmniejszanie dawki CsA z 25% redukcją dawki co 3 miesiące przez kolejne 18 miesięcy. To badanie określi skuteczność syrolimusa u pacjentów z niedokrwistością aplastyczną, a także rolę stożka cyklosporyny w zapobieganiu nawrotom. Pierwszorzędowym punktem końcowym nie będzie już spełnianie kryteriów ciężkiej niedokrwistości aplastycznej, podczas gdy drugorzędowymi punktami końcowymi będą nawrót, solidność poprawy hematologicznej po 3 miesiącach, przeżycie, klonalna ewolucja PNH, mielodysplazja i ostra białaczka.

11.10.2005. Ramię badania Sirolimus (Rapamune) zostało przerwane z powodu braku skuteczności. Badanie będzie kontynuowane jako jednoramienne badanie w celu ustalenia, czy powolne zmniejszanie dawki CsA zapobiega częstości nawrotów po początkowym standardowym leczeniu ATG, a następnie CsA przez sześć miesięcy.

3.02.2006. Protokół został zamknięty do nowego rozliczenia międzyokresowego.