Migliorare il trattamento immunosoppressivo per i pazienti con grave anemia aplastica

L'anemia aplastica grave (SAA) è una malattia del midollo osseo potenzialmente letale caratterizzata da pancitopenia e midollo osseo ipocellulare. Il trapianto allogenico di midollo osseo e il trattamento immunosoppressivo con globulina antitimocitica (ATG) e ciclosporina (CsA) hanno cambiato radicalmente il decorso naturale di questa malattia, con una sopravvivenza a 5 anni del 75% nei pazienti sottoposti a entrambi i trattamenti. Poiché la maggior parte dei pazienti non sono candidati idonei per il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) a causa dell'età avanzata o della mancanza di un fratello istocompatibile, gli sforzi dell'NHLBI si sono concentrati sul miglioramento del trattamento immunosoppressivo al fine di migliorare i tassi di risposta, la sopravvivenza e ridurre le ricadute.

Nella nostra esperienza di 122 pazienti trattati presso NHLBI con la combinazione di ATG e ciclosporina, da un quarto a un terzo non ha risposto; circa il 50% dei rispondenti ha avuto una ricaduta; e la sopravvivenza a 5 anni è stata correlata con la robustezza nel miglioramento della conta delle cellule del sangue a 3 mesi (conta dei reticolociti o delle piastrine maggiore o uguale a 50.000 /uL). Perché alcuni pazienti inizialmente non rispondono mentre altri ricadono non è chiaro. I linfociti T autoreattivi possono essere resistenti all'effetto di ATG/CsA (non responsivi), mentre in altri i linfociti T autoreattivi residui si espandono dopo il trattamento portando alla distruzione delle cellule staminali ematopoietiche e alla pancitopenia ricorrente (recidiva). Pertanto, sono necessari nuovi regimi immunosoppressivi per aumentare i tassi di risposta e il recupero ematologico a 3 mesi e per ridurre i tassi di recidiva. Uno studio NHLBI in corso, che sta per completare l'arruolamento, ha aggiunto il micofenolato mofetile (MMF) per un totale di 18 mesi all'ATG standard + CsA nel tentativo di ridurre il tasso di recidiva dopo l'interruzione della ciclosporina. I risultati preliminari sono stati deludenti, senza una marcata riduzione delle ricadute tra i pazienti che hanno ricevuto MMF.

Sirolimus (rapamicina, Rapamune, RAPA) è un nuovo agente immunosoppressivo, che agisce in sinergia con la ciclosporina bloccando l'attivazione delle cellule T attraverso percorsi resistenti alla CsA. Il potenziamento della combinazione di CsA-RAPA è stato stabilito in vitro e in ambito clinico, principalmente nel trapianto di cellule insulari e di organi solidi. Il significativo aumento del tasso di risposta osservato con l'aggiunta di CsA all'ATG ha indicato che un effetto inibitorio sui linfociti T è importante nel bloccare le cellule T autoreattive nell'anemia aplastica. La combinazione di CsA-RAPA può bloccare ulteriormente le cellule T autoreattive attivate e quindi portare a tassi di risposta migliorati (e sopravvivenza) e tassi di ricaduta ridotti.

Questo studio prospettico randomizzato di fase II esaminerà due diversi regimi immunosoppressivi in ​​pazienti con grave anemia aplastica che non hanno ricevuto una precedente terapia immunosoppressiva. Un braccio riceverà ATG + CsA in aggiunta a sirolimus per 6 mesi e il secondo braccio riceverà ATG + CsA standard per 6 mesi, seguito da una lenta riduzione della CsA con una riduzione della dose del 25% ogni 3 mesi per i successivi 18 mesi. Questo studio determinerà l'efficacia del sirolimus nei pazienti con anemia aplastica e il ruolo di una riduzione della ciclosporina nella prevenzione delle ricadute. L'endpoint primario non soddisferà più i criteri per l'anemia aplastica grave, mentre gli endpoint secondari sono recidiva, robustezza del recupero ematologico a 3 mesi, sopravvivenza, evoluzione clonale in EPN, mielodisplasia e leucemia acuta.

10/11/2005. Il braccio Sirolimus (Rapamune) dello studio è stato interrotto per mancanza di efficacia. Lo studio continuerà come studio a braccio singolo per stabilire se la riduzione lenta di CsA prevenga i tassi di recidiva dopo il trattamento standard iniziale con ATG seguito da CsA per sei mesi.

3/2/2006. Il protocollo è stato chiuso a nuova competenza.