Améliorer le traitement immunosuppresseur des patients atteints d'anémie aplasique sévère

L'anémie aplasique sévère (AAS) est une insuffisance médullaire potentiellement mortelle caractérisée par une pancytopénie et une moelle osseuse hypocellulaire. La greffe allogénique de moelle osseuse et le traitement immunosuppresseur avec la globuline anti-thymocyte (ATG) et la cyclosporine (CsA) ont radicalement changé l'évolution naturelle de cette maladie, avec une survie à 5 ans de 75 % chez les patients subissant l'un ou l'autre des traitements. Étant donné que la plupart des patients ne sont pas des candidats appropriés pour la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) en raison de leur âge avancé ou de l'absence d'un frère ou d'une sœur histocompatible, les efforts du NHLBI se sont concentrés sur l'amélioration du traitement immunosuppresseur afin d'améliorer les taux de réponse, la survie et de réduire les rechutes.

Dans notre expérience de 122 patients traités au NHLBI avec l'association ATG et cyclosporine, un quart à un tiers n'ont pas répondu ; environ 50 % des répondeurs ont rechuté ; et la survie à 5 ans était corrélée à la robustesse de l'amélioration du nombre de cellules sanguines à 3 mois (nombre de réticulocytes ou de plaquettes supérieur ou égal à 50 000 /uL). La raison pour laquelle certains patients ne répondent pas initialement tandis que d'autres rechutent n'est pas claire. Les lymphocytes T autoréactifs peuvent être résistants à l'effet de l'ATG/CsA (non-répondeurs), tandis que chez d'autres, les lymphocytes T autoréactifs résiduels se développent après le traitement, entraînant la destruction des cellules souches hématopoïétiques et une pancytopénie récurrente (rechute). Par conséquent, de nouveaux schémas immunosuppresseurs pour augmenter les taux de réponse et la récupération hématologique à 3 mois et pour diminuer les taux de rechute sont nécessaires. Un essai NHLBI en cours, qui est sur le point d'achever la régularisation, a ajouté le mycophénolate mofétil (MMF) pendant un total de 18 mois à l'ATG + CsA standard dans le but de réduire le taux de rechute après l'arrêt de la cyclosporine. Les résultats préliminaires ont été décevants, sans réduction marquée des rechutes chez les patients ayant reçu du MMF.

Le sirolimus (rapamycine, Rapamune, RAPA) est un nouvel agent immunosuppresseur, qui agit en synergie avec la cyclosporine en bloquant l'activation des lymphocytes T par des voies résistantes à la CsA. La potentialisation de l'association CsA-RAPA a été établie in vitro et en milieu clinique, principalement dans la transplantation d'îlots cellulaires et d'organes solides. L'augmentation significative du taux de réponse observée avec l'ajout de CsA à l'ATG a indiqué qu'un effet inhibiteur sur les lymphocytes T est important pour bloquer les cellules T autoréactives dans l'anémie aplasique. La combinaison de CsA-RAPA peut en outre bloquer les cellules T autoréactives activées et donc conduire à des taux de réponse (et de survie) améliorés et à une diminution des taux de rechute.

Cette étude prospective randomisée de phase II étudiera deux schémas immunosuppresseurs différents chez des patients atteints d'anémie aplasique sévère qui n'ont pas reçu de traitement immunosuppresseur antérieur. Un bras recevra de l'ATG + CsA en plus du sirolimus pendant 6 mois, et le second bras recevra de l'ATG + CsA standard pendant 6 mois suivi d'une diminution lente de la CsA avec une réduction de dose de 25 % tous les 3 mois pendant les 18 mois suivants. Cet essai déterminera l'efficacité du sirolimus chez les patients atteints d'anémie aplasique ainsi que le rôle d'une diminution progressive de la cyclosporine dans la prévention des rechutes. Le critère d'évaluation principal ne répondra plus aux critères d'anémie aplasique sévère tandis que les critères d'évaluation secondaires sont la rechute, la robustesse de la récupération hématologique à 3 mois, la survie, l'évolution clonale vers l'HPN, la myélodysplasie et la leucémie aiguë.

10/11/2005. Le bras Sirolimus (Rapamune) de l'essai a été arrêté faute d'efficacité. L'étude se poursuivra en tant qu'étude à un seul bras pour déterminer si la diminution lente de la CsA prévient les taux de rechute après un traitement standard initial avec ATG suivi de CsA pendant six mois.

3/2/2006. Le protocole a été fermé à la nouvelle régularisation.