Zlepšení imunosupresivní léčby u pacientů s těžkou aplastickou anémií

Těžká aplastická anémie (SAA) je život ohrožující porucha selhání kostní dřeně charakterizovaná pancytopenií a hypocelulární kostní dření. Alogenní transplantace kostní dřeně a imunosupresivní léčba anti-thymocytárním globulinem (ATG) a cyklosporinem (CsA) dramaticky změnily přirozený průběh tohoto onemocnění, přičemž 5leté přežití u pacientů podstupujících kteroukoli z těchto léčeb bylo 75 %. Vzhledem k tomu, že většina pacientů není vhodnými kandidáty pro transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT) kvůli pokročilému věku nebo nedostatku histokompatibilního sourozence, úsilí v NHLBI se zaměřilo na zlepšení imunosupresivní léčby s cílem zlepšit míru odezvy, přežití a snížit relaps.

Podle našich zkušeností ze 122 pacientů léčených v NHLBI kombinací ATG a cyklosporinu jedna čtvrtina až jedna třetina neodpovídala; asi 50 % respondentů recidivovalo; a 5leté přežití korelovalo s robustností zlepšení počtu krevních buněk po 3 měsících (počet retikulocytů nebo krevních destiček vyšší nebo rovný 50 000 /ul). Proč někteří pacienti zpočátku nereagují, zatímco jiní recidivují, není jasné. Autoreaktivní T buňky mohou být odolné vůči účinku ATG/CsA (nonresponders), zatímco u jiných reziduální autoreaktivní T buňky expandují po léčbě, což vede k destrukci hematopoetických kmenových buněk a rekurentní pancytopenii (relapsu). Proto jsou zapotřebí nové imunosupresivní režimy ke zvýšení četnosti odezvy a hematologického zotavení po 3 měsících a ke snížení četnosti relapsů. Probíhající studie NHLBI, která se blíží dokončení přírůstku, přidala mykofenolát mofetil (MMF) na celkem 18 měsíců ke standardnímu ATG + CsA ve snaze snížit míru relapsů po vysazení cyklosporinu. Předběžné výsledky byly zklamáním, bez výrazného snížení relapsu u pacientů, kteří dostávali MMF.

Sirolimus (rapamycin, Rapamune, RAPA) je nové imunosupresivní činidlo, které působí synergicky s cyklosporinem tím, že blokuje aktivaci T buněk prostřednictvím CsA-rezistentních drah. Potenciace kombinace CsA-RAPA byla prokázána in vitro a v klinickém prostředí, zejména při transplantaci buněk ostrůvků a pevných orgánů. Významné zvýšení míry odezvy pozorované po přidání CsA k ATG ukázalo, že inhibiční účinek na T lymfocyty je důležitý při blokování autoreaktivních T buněk při aplastické anémii. Kombinace CsA-RAPA může dále blokovat aktivované autoreaktivní T buňky, a proto vést ke zlepšené míře odpovědi (a přežití) a snížení míry relapsu.

Tato prospektivní randomizovaná studie fáze II bude zkoumat dva různé imunosupresivní režimy u pacientů s těžkou aplastickou anémií, kteří dosud nepodstoupili imunosupresivní léčbu. Jedno rameno bude dostávat ATG + CsA navíc k sirolimu po dobu 6 měsíců a druhé rameno bude dostávat standardní ATG + CsA po dobu 6 měsíců s následným pomalým snižováním CsA s 25% snížením dávky každé 3 měsíce po dobu následujících 18 měsíců. Tato studie určí účinnost sirolimu u pacientů s aplastickou anémií, stejně jako roli snížení dávky cyklosporinu v prevenci relapsů. Primární cílový ukazatel již nebude splňovat kritéria pro těžkou aplastickou anémii, zatímco sekundárními cílovými body jsou relaps, robustnost hematologického zotavení po 3 měsících, přežití, klonální vývoj k PNH, myelodysplazie a akutní leukémie.

11. 10. 2005. Rameno studie Sirolimus (Rapamune) bylo zastaveno pro nedostatečnou účinnost. Studie bude pokračovat jako jednoramenná studie, aby se zjistilo, zda pomalé snižování CsA zabraňuje výskytu relapsů po počáteční standardní léčbě ATG následované CsA po dobu šesti měsíců.

2. března 2006. Protokol byl uzavřen do nového časového rozlišení.