Súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegek immunszuppresszív kezelésének javítása

A súlyos aplasztikus anémia (SAA) egy életveszélyes csontvelő-elégtelenség, amelyet pancytopenia és hipocelluláris csontvelő jellemez. Az allogén csontvelő-transzplantáció és az anti-timocita globulinnal (ATG) és ciklosporinnal (CsA) végzett immunszuppresszív kezelés drámai módon megváltoztatta ennek a betegségnek a természetes lefolyását, az 5 éves túlélés 75%-a a bármelyik kezelésen átesett betegeknél. Mivel a legtöbb beteg az előrehaladott életkor vagy a hisztokompatibilis testvér hiánya miatt nem alkalmas hematopoietikus őssejt-transzplantációra (HSCT), az NHLBI erőfeszítései az immunszuppressziós kezelés javítására összpontosítottak a válaszarány, a túlélés és a visszaesés csökkentése érdekében.

Tapasztalataink szerint 122 NHLBI-n ATG és ciklosporin kombinációjával kezelt beteg egynegyede-harmada nem reagált; a válaszadók körülbelül 50%-a visszaesett; és az 5 éves túlélés korrelált a vérsejtszám 3 hónapos javulásának robusztusságával (retikulocita- vagy vérlemezkeszám legalább 50 000 /ul). Nem világos, hogy egyes betegek kezdetben miért nem reagálnak, míg mások visszaesnek. Az autoreaktív T-sejtek rezisztensek lehetnek az ATG/CsA hatásával szemben (nem reagálók), míg más esetekben a reziduális autoreaktív T-sejtek a kezelést követően kitágulnak, ami hematopoietikus őssejtpusztuláshoz és visszatérő pancitopéniához (relapszushoz) vezet. Ezért új immunszuppresszív sémákra van szükség a válaszarány és a 3 hónapos hematológiai felépülés növelése, valamint a visszaesések arányának csökkentése érdekében. Egy folyamatban lévő NHLBI-vizsgálat, amely közel áll a felhalmozás befejezéséhez, mikofenolát-mofetilt (MMF) adtak hozzá összesen 18 hónapig a standard ATG + CsA-hoz, hogy csökkentsék a ciklosporin abbahagyása utáni visszaesések arányát. Az előzetes eredmények kiábrándítóak voltak, mivel az MMF-et kapó betegeknél nem csökkentek jelentős mértékben a visszaesések.

A szirolimusz (rapamycin, Rapamune, RAPA) egy új immunszuppresszív szer, amely szinergetikusan hat a ciklosporinnal azáltal, hogy blokkolja a T-sejtek aktiválását CsA-rezisztens útvonalakon keresztül. A CsA-RAPA kombináció potencírozását in vitro és klinikai körülmények között állapították meg, főként szigetsejt- és szilárd szervtranszplantációban. A válaszarány szignifikáns növekedése, amelyet CsA-nak az ATG-hez való hozzáadásával észleltek, azt jelezte, hogy a T-limfocitákra kifejtett gátló hatás fontos az autoreaktív T-sejtek blokkolása során aplasztikus anémiában. A CsA-RAPA kombinációja tovább blokkolhatja az aktivált autoreaktív T-sejteket, és ezért jobb válaszarányt (és túlélést) és csökkent visszaesési arányt eredményezhet.

Ez a prospektív, randomizált II. fázisú vizsgálat két különböző immunszuppresszív kezelési sémát vizsgál olyan súlyos aplasztikus anémiában szenvedő betegeknél, akik korábban nem kaptak immunszuppresszív kezelést. Az egyik kar a szirolimusz mellett ATG + CsA-t kap 6 hónapig, a második kar pedig 6 hónapig standard ATG + CsA-t, majd a CsA lassú csökkenését 3 havonta 25%-os dóziscsökkentéssel a következő 18 hónapban. Ez a vizsgálat meghatározza a szirolimusz hatékonyságát aplasztikus anaemiában szenvedő betegeknél, valamint a ciklosporin csökkentő szerepét a visszaesések megelőzésében. Az elsődleges végpont már nem felel meg a súlyos aplasztikus anaemia kritériumainak, míg a másodlagos végpontok a visszaesés, a hematológiai gyógyulás robusztussága 3 hónap után, a túlélés, a PNH-ba való klonális evolúció, a myelodysplasia és az akut leukémia.

2005.10.11. A vizsgálat Sirolimus (Rapamune) ágát hatásosság hiánya miatt leállították. A vizsgálat egykaros vizsgálatként folytatódik annak megállapítására, hogy a CsA lassú csökkentése megakadályozza-e a visszaesések arányát a kezdeti standard ATG-kezelést követően, majd hat hónapig tartó CsA-kezelést követően.

2006.03.02. A jegyzőkönyvet új elhatárolásra lezárták.