Verbesserung der immunsuppressiven Behandlung von Patienten mit schwerer aplastischer Anämie

Die schwere aplastische Anämie (SAA) ist eine lebensbedrohliche Erkrankung des Knochenmarkversagens, die durch Panzytopenie und ein hypozelluläres Knochenmark gekennzeichnet ist. Allogene Knochenmarktransplantation und immunsuppressive Behandlung mit Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Cyclosporin (CsA) haben den natürlichen Verlauf dieser Krankheit dramatisch verändert, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 75 % bei Patienten, die sich einer der beiden Behandlungen unterzogen haben. Da die meisten Patienten aufgrund ihres fortgeschrittenen Alters oder des Fehlens eines histokompatiblen Geschwisters keine geeigneten Kandidaten für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) sind, konzentrierten sich die Bemühungen am NHLBI auf die Verbesserung der Immunsuppressionsbehandlung, um die Ansprechraten und das Überleben zu verbessern und Rückfälle zu verringern.

Nach unserer Erfahrung mit 122 Patienten, die am NHLBI mit der Kombination von ATG und Ciclosporin behandelt wurden, sprach ein Viertel bis ein Drittel nicht an; etwa 50 % der Responder erlitten einen Rückfall; und das 5-Jahres-Überleben wurde mit der Robustheit der Verbesserung der Blutzellzahl nach 3 Monaten korreliert (Retikulozyten- oder Blutplättchenzahl größer oder gleich 50.000 /uL). Warum manche Patienten anfänglich nicht ansprechen, während andere einen Rückfall erleiden, ist unklar. Autoreaktive T-Zellen können gegen die Wirkung von ATG/CsA resistent sein (Non-Responder), während bei anderen verbleibende autoreaktive T-Zellen nach der Behandlung expandieren, was zur Zerstörung hämatopoetischer Stammzellen und wiederkehrender Panzytopenie (Rückfall) führt. Daher werden neue immunsuppressive Therapien benötigt, um die Ansprechraten und die hämatologische Erholung nach 3 Monaten zu erhöhen und die Rückfallraten zu verringern. Eine laufende NHLBI-Studie, die kurz vor dem Abschluss steht, hat Mycophenolatmofetil (MMF) für insgesamt 18 Monate zu Standard-ATG + CsA hinzugefügt, um die Rückfallrate nach Absetzen von Cyclosporin zu senken. Die vorläufigen Ergebnisse waren enttäuschend, da es bei Patienten, die MMF erhielten, keine deutliche Verringerung der Rückfälle gab.

Sirolimus (Rapamycin, Rapamune, RAPA) ist ein neuartiges immunsuppressives Mittel, das synergistisch mit Cyclosporin wirkt, indem es die T-Zell-Aktivierung über CsA-resistente Wege blockiert. Die Potenzierung der Kombination von CsA-RAPA wurde in vitro und im klinischen Umfeld etabliert, hauptsächlich bei der Transplantation von Inselzellen und soliden Organen. Die signifikante Erhöhung der Reaktionsrate, die bei der Zugabe von CsA zu ATG beobachtet wurde, zeigte, dass eine inhibitorische Wirkung auf T-Lymphozyten wichtig ist, um autoreaktive T-Zellen bei aplastischer Anämie zu blockieren. Die Kombination von CsA-RAPA kann aktivierte autoreaktive T-Zellen weiter blockieren und daher zu verbesserten Ansprechraten (und Überleben) und verringerten Rückfallraten führen.

Diese prospektive randomisierte Phase-II-Studie wird zwei verschiedene immunsuppressive Therapien bei Patienten mit schwerer aplastischer Anämie untersuchen, die zuvor keine immunsuppressive Therapie erhalten haben. Ein Arm erhält ATG + CsA zusätzlich zu Sirolimus für 6 Monate, und der zweite Arm erhält Standard-ATG + CsA für 6 Monate, gefolgt von einem langsamen Ausschleichen von CsA mit einer Dosisreduktion von 25 % alle 3 Monate für die folgenden 18 Monate. Diese Studie wird die Wirksamkeit von Sirolimus bei Patienten mit aplastischer Anämie sowie die Rolle einer Cyclosporin-Verjüngung bei der Verhinderung von Rückfällen bestimmen. Der primäre Endpunkt wird die Kriterien für eine schwere aplastische Anämie nicht mehr erfüllen, während die sekundären Endpunkte Rückfall, Robustheit der hämatologischen Erholung nach 3 Monaten, Überleben, klonale Entwicklung zu PNH, Myelodysplasie und akute Leukämie sind.

11.10.2005. Der Arm der Studie mit Sirolimus (Rapamune) wurde wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen. Die Studie wird als einarmige Studie fortgesetzt, um festzustellen, ob das langsame Ausschleichen von CsA Rückfallraten nach anfänglicher Standardbehandlung mit ATG, gefolgt von CsA für sechs Monate, verhindert.

2.3.2006. Das Protokoll wurde für Neuzugänge geschlossen.