중증 재생불량성 빈혈 환자를 위한 면역억제 치료 개선
중증 재생불량성 빈혈 환자에서 ATG, CsA 및 시롤리무스(라파뮨)의 새로운 면역억제 조합 대 느린 테이퍼 사이클로스포린 요법의 무작위 시험
중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 동종이계 골수 이식과 항흉선세포 글로불린(ATG) 및 사이클로스포린(CsA)을 사용한 면역억제 치료는 이 질병의 자연 경과를 극적으로 변화시켰으며, 두 치료를 받는 환자의 5년 생존율은 75%입니다. 대부분의 환자는 고령 또는 조직적합한 형제자매 부족으로 조혈모세포이식(HSCT)에 적합하지 않기 때문에 NHLBI에서는 반응률, 생존율을 개선하고 재발을 줄이기 위해 면역억제 치료를 개선하는 데 주력해 왔습니다.
ATG와 사이클로스포린의 조합으로 NHLBI에서 치료받은 122명의 환자에 대한 우리의 경험에서 1/4에서 1/3은 반응하지 않았습니다. 응답자의 약 50%가 재발했습니다. 5년 생존은 3개월째 혈구 수 개선의 견고성과 상관관계가 있었습니다(망상적혈구 또는 혈소판 수는 50,000/uL 이상). 일부 환자는 초기에 반응하지 않는 반면 다른 환자는 재발하는 이유가 불분명합니다. 자가반응성 T 세포는 ATG/CsA(비반응자)의 효과에 내성이 있을 수 있는 반면, 다른 경우에는 잔류 자가반응성 T 세포가 치료 후 확장되어 조혈 줄기 세포 파괴 및 재발성 범혈구감소증(재발)을 유발합니다. 따라서 3개월 후 반응률과 혈액학적 회복을 높이고 재발률을 낮추기 위한 새로운 면역억제 요법이 필요하다. 누적 완료에 근접한 진행 중인 NHLBI 시험에서는 사이클로스포린 중단 후 재발률을 줄이기 위해 표준 ATG + CsA에 총 18개월 동안 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 추가했습니다. 예비 결과는 MMF를 받은 환자들 사이에서 재발이 현저하게 감소하지 않아 실망스러웠습니다.
시롤리무스(라파마이신, 라파뮨, RAPA)는 CsA 내성 경로를 통한 T 세포 활성화를 차단함으로써 사이클로스포린과 상승적으로 작용하는 새로운 면역억제제입니다. CsA-RAPA 조합의 강화는 주로 섬 세포 및 고형 장기 이식에서 시험관 내 및 임상 환경에서 확립되었습니다. ATG에 CsA를 첨가했을 때 나타난 반응률의 현저한 증가는 T 림프구에 대한 억제 효과가 재생 불량성 빈혈에서 자가 반응성 T 세포를 차단하는 데 중요하다는 것을 나타냅니다. CsA-RAPA의 조합은 활성화된 자가반응성 T 세포를 추가로 차단할 수 있으므로 반응률(및 생존율)을 개선하고 재발률을 감소시킬 수 있습니다.
이 전향적 무작위 2상 연구는 이전에 면역억제 요법을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 두 가지 다른 면역억제 요법을 조사할 것입니다. 한 팔은 6개월 동안 시롤리무스에 더해 ATG + CsA를 투여받게 되며, 두 번째 팔은 6개월 동안 표준 ATG + CsA를 투여받은 후 후속 18개월 동안 3개월마다 25%의 용량 감소로 CsA를 천천히 줄입니다. 이 시험은 재생불량성 빈혈 환자에 대한 시롤리무스의 효과와 재발 방지에 있어 사이클로스포린 테이퍼의 역할을 결정할 것입니다. 1차 종료점은 더 이상 중증 재생불량성 빈혈의 기준을 충족하지 않을 것이며 2차 종료점은 재발, 3개월에서의 혈액학적 회복의 견고성, 생존, PNH로의 클론 진화, 골수이형성증 및 급성 백혈병입니다.
2005년 10월 11일. 시험의 Sirolimus(Rapamune) 부문은 효능 부족으로 중단되었습니다. 이 연구는 CsA의 느린 테이퍼가 6개월 동안 ATG에 이어 CsA로 초기 표준 치료 후 재발률을 방지하는지 확인하기 위한 단일군 연구로 계속될 것입니다.
연구 개요
상세 설명
중증 재생불량성 빈혈(SAA)은 범혈구감소증과 저세포성 골수를 특징으로 하는 생명을 위협하는 골수 부전 장애입니다. 동종이계 골수 이식과 항흉선세포 글로불린(ATG) 및 사이클로스포린(CsA)을 사용한 면역억제 치료는 이 질병의 자연 경과를 극적으로 변화시켰으며, 두 치료를 받는 환자의 5년 생존율은 75%입니다. 대부분의 환자는 고령 또는 조직적합한 형제자매 부족으로 조혈모세포이식(HSCT)에 적합하지 않기 때문에 NHLBI에서는 반응률, 생존율을 개선하고 재발을 줄이기 위해 면역억제 치료를 개선하는 데 주력해 왔습니다.
ATG와 사이클로스포린의 조합으로 NHLBI에서 치료받은 122명의 환자에 대한 우리의 경험에서 1/4에서 1/3은 반응하지 않았습니다. 응답자의 약 50%가 재발했습니다. 5년 생존은 3개월째 혈구 수 개선의 견고성과 상관관계가 있었습니다(망상적혈구 또는 혈소판 수는 50,000/uL 이상). 일부 환자는 초기에 반응하지 않는 반면 다른 환자는 재발하는 이유가 불분명합니다. 자가반응성 T 세포는 ATG/CsA(비반응자)의 효과에 내성이 있을 수 있는 반면, 다른 경우에는 잔류 자가반응성 T 세포가 치료 후 확장되어 조혈 줄기 세포 파괴 및 재발성 범혈구감소증(재발)을 유발합니다. 따라서 3개월 후 반응률과 혈액학적 회복을 높이고 재발률을 낮추기 위한 새로운 면역억제 요법이 필요하다. 누적 완료에 근접한 진행 중인 NHLBI 시험에서는 사이클로스포린 중단 후 재발률을 줄이기 위해 표준 ATG + CsA에 총 18개월 동안 미코페놀레이트 모페틸(MMF)을 추가했습니다. 예비 결과는 MMF를 받은 환자들 사이에서 재발이 현저하게 감소하지 않아 실망스러웠습니다.
시롤리무스(라파마이신, 라파뮨, RAPA)는 CsA 내성 경로를 통한 T 세포 활성화를 차단함으로써 사이클로스포린과 상승적으로 작용하는 새로운 면역억제제입니다. CsA-RAPA 조합의 강화는 주로 섬 세포 및 고형 장기 이식에서 시험관 내 및 임상 환경에서 확립되었습니다. ATG에 CsA를 첨가했을 때 나타난 반응률의 현저한 증가는 T 림프구에 대한 억제 효과가 재생 불량성 빈혈에서 자가 반응성 T 세포를 차단하는 데 중요하다는 것을 나타냅니다. CsA-RAPA의 조합은 활성화된 자가반응성 T 세포를 추가로 차단할 수 있으므로 반응률(및 생존율)을 개선하고 재발률을 감소시킬 수 있습니다.
이 전향적 무작위 2상 연구는 이전에 면역억제 요법을 받지 않은 중증 재생불량성 빈혈 환자를 대상으로 두 가지 다른 면역억제 요법을 조사할 것입니다. 한 팔은 6개월 동안 시롤리무스에 더해 ATG + CsA를 투여받게 되며, 두 번째 팔은 6개월 동안 표준 ATG + CsA를 투여받은 후 후속 18개월 동안 3개월마다 25%의 용량 감소로 CsA를 천천히 줄입니다. 이 시험은 재생불량성 빈혈 환자에 대한 시롤리무스의 효과와 재발 방지에 있어 사이클로스포린 테이퍼의 역할을 결정할 것입니다. 1차 종료점은 더 이상 중증 재생불량성 빈혈의 기준을 충족하지 않을 것이며 2차 종료점은 재발, 3개월에서의 혈액학적 회복의 견고성, 생존, PNH로의 클론 진화, 골수이형성증 및 급성 백혈병입니다.
2005년 10월 11일. 시험의 Sirolimus(Rapamune) 부문은 효능 부족으로 중단되었습니다. 이 연구는 CsA의 느린 테이퍼가 6개월 동안 ATG에 이어 CsA로 초기 표준 치료 후 재발률을 방지하는지 확인하기 위한 단일군 연구로 계속될 것입니다.
2006년 3월 2일. 프로토콜은 새로운 적립으로 마감되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, 미국, 20892
- National Institutes of Health Clinical Center, 9000 Rockville Pike
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
- 포함 기준:
NIH에서 확인된 중증 재생불량성 빈혈:
- . 골수 세포질 30% 미만(림프구 제외)
- . 다음 중 최소 2개: 절대 호중구 수가 500/ uL 미만; 20,000/uL 미만의 혈소판 수; 절대 망상적혈구수 60,000/uL 미만
만 2세 이상
12kg 이상의 무게
제외 기준:
혈청 크레아티닌 2.5mg/dL 초과
기저 암종(국소 자궁경부, 기저 세포, 편평 세포 제외)
ATG, ALG 또는 고용량 시클로포스파미드를 사용한 사전 면역억제 요법.
현재 임신 또는 수유 중이거나 경구 피임약을 복용하거나 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 경우.
Fanconi 빈혈 또는 기타 선천성 골수부전 증후군의 진단
세포 유전학에 대한 클론 장애의 증거. 초중증 호중구감소증(ANC 200/uL 미만) 환자는 세포유전학 결과가 없거나 보류 중인 경우 제외되지 않습니다.
HIV에 대한 혈청 양성 반응을 포함한 근본적인 면역결핍 상태
연구의 연구 특성을 이해하거나 정보에 입각한 동의를 제공할 수 없음
환자가 프로토콜 요법을 견딜 수 없거나 7-10일 이내에 사망할 가능성이 있는 빈사 상태 또는 동시 간, 신장, 심장, 신경, 폐, 감염 또는 대사 질환.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 병렬 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: ATG+CSA
6개월 동안 ATG+CsA 이후 18개월 동안 느린 CsA 테이퍼
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ATG+사이클로스포린
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실험적: ATG+CSA+RA
ATG+CsA+RAPA 6개월
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ATG+라파뮨+사이클로스포린
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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ATG, CsA 및 sirolimus의 새로운 면역 억제 조합으로 치료받은 중증 재생불량성 빈혈 환자의 혈액학적 회복.
기간: 2년
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2005년 10월 11일까지- SAA에 대한 기준을 더 이상 충족하지 않는 것으로 정의된 3개월 반응률2005년 10월 11일부터- ATG로 초기 표준 치료 후 6개월 동안 CsA 후 재발률
|
2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
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6개월 응답률
기간: 6 개월
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6 개월
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망상적혈구수 또는 혈소판수가 3개월에 50,000/uL인 혈액학적 회복의 견고성
기간: 3 개월
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3 개월
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재발
기간: 전진
|
전진
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MDS, PNH 또는 급성 백혈병으로의 클론 진화
기간: 전진
|
전진
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|
활착
기간: 전진
|
전진
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
일반 간행물
- Zaimoku Y, Patel BA, Adams SD, Shalhoub R, Groarke EM, Lee AAC, Kajigaya S, Feng X, Rios OJ, Eager H, Alemu L, Quinones Raffo D, Wu CO, Flegel WA, Young NS. HLA associations, somatic loss of HLA expression, and clinical outcomes in immune aplastic anemia. Blood. 2021 Dec 30;138(26):2799-2809. doi: 10.1182/blood.2021012895.
- Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Scheinberg P, Boss C, Sloand EM, Young NS. Treatment of severe aplastic anemia with a combination of horse antithymocyte globulin and cyclosporine, with or without sirolimus: a prospective randomized study. Haematologica. 2009 Mar;94(3):348-54. doi: 10.3324/haematol.13829. Epub 2009 Jan 30.
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 030193
- 03-H-0193
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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ATG+사이클로스포린에 대한 임상 시험
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