Улучшение иммуносупрессивного лечения пациентов с тяжелой апластической анемией

Тяжелая апластическая анемия (САА) представляет собой опасное для жизни нарушение функции костного мозга, характеризующееся панцитопенией и гипоцеллюлярностью костного мозга. Аллогенная трансплантация костного мозга и иммуносупрессивная терапия антитимоцитарным глобулином (АТГ) и циклоспорином (ЦсА) резко изменили естественное течение этого заболевания, при этом 5-летняя выживаемость составила 75% у пациентов, получавших любое лечение. Поскольку большинство пациентов не являются подходящими кандидатами на трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) из-за преклонного возраста или отсутствия гистосовместимых братьев и сестер, усилия NHLBI были сосредоточены на улучшении иммуносупрессивной терапии с целью повышения частоты ответа, выживаемости и уменьшения рецидивов.

По нашему опыту, у 122 пациентов, получавших лечение при НГЛБК комбинацией АТГ и циклоспорина, от четверти до одной трети не ответили; около 50% респондеров заболели рецидивом; и 5-летняя выживаемость коррелировала с устойчивостью улучшения количества клеток крови через 3 месяца (количество ретикулоцитов или тромбоцитов больше или равно 50 000/мкл). Почему некоторые пациенты изначально не реагируют, а у других возникает рецидив, неясно. Аутореактивные Т-клетки могут быть устойчивыми к действию АТГ/ЦсА (неответчики), в то время как в других случаях остаточные аутореактивные Т-клетки размножаются после лечения, что приводит к разрушению гемопоэтических стволовых клеток и рецидивирующей панцитопении (рецидив). Следовательно, необходимы новые иммуносупрессивные режимы для увеличения частоты ответа и гематологического восстановления через 3 месяца, а также для снижения частоты рецидивов. В продолжающемся исследовании NHLBI, набор данных которого близок к завершению, был добавлен микофенолата мофетил (ММФ) в общей сложности на 18 месяцев к стандартной схеме ATG + CsA в попытке снизить частоту рецидивов после отмены циклоспорина. Предварительные результаты были неутешительными: среди пациентов, получавших ММФ, не наблюдалось заметного снижения частоты рецидивов.

Сиролимус (рапамицин, рапамун, RAPA) представляет собой новый иммунодепрессант, который действует синергически с циклоспорином, блокируя активацию Т-клеток через CsA-резистентные пути. Потенцирование комбинации CsA-RAPA было установлено in vitro и в клинических условиях, в основном при трансплантации островковых клеток и паренхиматозных органов. Значительное увеличение скорости ответа, наблюдаемое при добавлении CsA к ATG, указывает на то, что ингибирующее действие на Т-лимфоциты важно для блокирования аутореактивных Т-клеток при апластической анемии. Комбинация CsA-RAPA может дополнительно блокировать активированные аутореактивные Т-клетки и, следовательно, привести к повышению частоты ответа (и выживаемости) и снижению частоты рецидивов.

В этом проспективном рандомизированном исследовании II фазы будут изучены два различных режима иммуносупрессии у пациентов с тяжелой апластической анемией, которые ранее не получали иммуносупрессивную терапию. Одна группа будет получать АТГ + ЦсА в дополнение к сиролимусу в течение 6 месяцев, а вторая группа будет получать стандартную АТГ + ЦсА в течение 6 месяцев с последующим медленным снижением дозы ЦсА со снижением дозы на 25% каждые 3 месяца в течение последующих 18 месяцев. Это исследование определит эффективность сиролимуса у пациентов с апластической анемией, а также роль снижения дозы циклоспорина в предотвращении рецидивов. Первичная конечная точка больше не будет соответствовать критериям тяжелой апластической анемии, в то время как вторичными конечными точками будут рецидив, устойчивость гематологического восстановления через 3 месяца, выживаемость, клональная эволюция в ПНГ, миелодисплазия и острый лейкоз.

11.10.2005. Группа испытаний сиролимусом (рапамун) была остановлена ​​из-за отсутствия эффективности. Исследование будет продолжено как исследование с одной группой, чтобы установить, предотвращает ли медленное снижение дозы CsA частоту рецидивов после первоначального стандартного лечения ATG с последующим CsA в течение шести месяцев.

02.03.2006. Протокол был закрыт для нового начисления.