Melhorando o tratamento imunossupressor para pacientes com anemia aplástica grave

A anemia aplástica grave (SAA) é um distúrbio de insuficiência da medula óssea com risco de vida, caracterizado por pancitopenia e uma medula óssea hipocelular. O transplante alogênico de medula óssea e o tratamento imunossupressor com globulina anti-timócito (ATG) e ciclosporina (CsA) mudaram drasticamente o curso natural dessa doença, com sobrevida de 5 anos de 75% em pacientes submetidos a qualquer tratamento. Como a maioria dos pacientes não são candidatos adequados para transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) devido à idade avançada ou à falta de um irmão histocompatível, os esforços do NHLBI têm se concentrado em melhorar o tratamento de imunossupressão para melhorar as taxas de resposta, sobrevida e diminuir a recaída.

Em nossa experiência com 122 pacientes tratados no NHLBI com a combinação de ATG e ciclosporina, um quarto a um terço não respondeu; cerca de 50% dos respondedores recaíram; e a sobrevida de 5 anos foi correlacionada com a robustez na melhora da contagem de células sanguíneas em 3 meses (contagem de reticulócitos ou plaquetas maior ou igual a 50.000 /uL). Por que alguns pacientes não respondem inicialmente enquanto outros recaem não está claro. As células T autorreativas podem ser resistentes ao efeito de ATG/CsA (não respondedoras), enquanto em outras células T autorreativas residuais se expandem após o tratamento, levando à destruição das células-tronco hematopoiéticas e pancitopenia recorrente (recaída). Portanto, são necessários novos regimes imunossupressores para aumentar as taxas de resposta e recuperação hematológica em 3 meses e diminuir as taxas de recaída. Um estudo NHLBI em andamento, que está próximo de completar o acúmulo, adicionou micofenolato de mofetil (MMF) por um total de 18 meses ao padrão ATG + CsA em uma tentativa de reduzir a taxa de recaída após a descontinuação da ciclosporina. Os resultados preliminares foram decepcionantes, sem redução acentuada na recaída entre os pacientes que receberam MMF.

Sirolimus (rapamicina, Rapamune, RAPA) é um novo agente imunossupressor, que atua sinergicamente com a ciclosporina, bloqueando a ativação de células T através de vias resistentes à CsA. A potencialização da combinação de CsA-RAPA foi estabelecida in vitro e na prática clínica, principalmente em transplantes de células de ilhotas e órgãos sólidos. O aumento significativo na taxa de resposta observado com a adição de CsA a ATG indicou que um efeito inibitório nos linfócitos T é importante no bloqueio de células T auto-reativas na anemia aplástica. A combinação de CsA-RAPA pode bloquear ainda mais as células T autorreativas ativadas e, portanto, levar a taxas de resposta melhoradas (e sobrevivência) e taxas de recaída reduzidas.

Este estudo prospectivo randomizado de fase II investigará dois regimes imunossupressores diferentes em pacientes com anemia aplástica grave que não receberam terapia imunossupressora anterior. Um braço receberá ATG + CsA além de sirolimus por 6 meses, e o segundo braço receberá ATG + CsA padrão por 6 meses, seguido por uma redução lenta de CsA com redução de dose de 25% a cada 3 meses pelos 18 meses subsequentes. Este estudo determinará a eficácia do sirolimus em pacientes com anemia aplástica, bem como o papel da redução gradual da ciclosporina na prevenção de recaídas. O endpoint primário não atenderá mais aos critérios para anemia aplástica grave, enquanto os endpoints secundários são recidiva, robustez da recuperação hematológica em 3 meses, sobrevivência, evolução clonal para HPN, mielodisplasia e leucemia aguda.

11/10/2005. O braço Sirolimus (Rapamune) do estudo foi interrompido por falta de eficácia. O estudo continuará como um estudo de braço único para estabelecer se a redução lenta da CsA previne as taxas de recaída após o tratamento padrão inicial com ATG seguido de CsA por seis meses.

02/03/2006. O protocolo foi fechado para novos acréscimos.