Forbedring av immunsuppressiv behandling for pasienter med alvorlig aplastisk anemi

Alvorlig aplastisk anemi (SAA) er en livstruende benmargssviktlidelse preget av pancytopeni og hypocellulær benmarg. Allogen benmargstransplantasjon og immunsuppressiv behandling med anti-tymocyttglobulin (ATG) og ciklosporin (CsA) har dramatisk endret det naturlige forløpet til denne sykdommen, med 5 års overlevelse på 75 % hos pasienter som gjennomgår begge behandlingene. Siden de fleste pasienter ikke er egnede kandidater for hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) på grunn av høy alder eller mangel på et histokompatibelt søsken, har innsatsen ved NHLBI fokusert på å forbedre immunsuppresjonsbehandlingen for å forbedre responsrater, overlevelse og redusere tilbakefall.

I vår erfaring med 122 pasienter behandlet ved NHLBI med kombinasjonen av ATG og ciklosporin, svarte ikke en fjerdedel til en tredjedel; ca. 50 % av respondentene fikk tilbakefall; og 5 års overlevelse var korrelert med robustheten i forbedring av blodcelletall etter 3 måneder (retikulocytt- eller blodplatetall større enn eller lik 50 000 /uL). Hvorfor noen pasienter ikke reagerer initialt mens andre får tilbakefall er uklart. Autoreaktive T-celler kan være resistente mot effekten av ATG/CsA (ikke-respondere), mens i andre utvider gjenværende autoreaktive T-celler seg etter behandling, noe som fører til hematopoetisk stamcelleødeleggelse og tilbakevendende pancytopeni (tilbakefall). Derfor er det nødvendig med nye immunsuppressive regimer for å øke responsraten og hematologisk utvinning etter 3 måneder og for å redusere tilbakefallsfrekvensen. En pågående NHLBI-studie, som er nær fullført opptjening, har tilsatt mykofenolatmofetil (MMF) i totalt 18 måneder til standard ATG + CsA i et forsøk på å redusere tilbakefallsraten etter at ciklosporin er seponert. Foreløpige resultater har vært skuffende, uten markert reduksjon i tilbakefall blant pasienter som fikk MMF.

Sirolimus (rapamycin, Rapamune, RAPA) er et nytt immunsuppressivt middel, som virker synergistisk med ciklosporin ved å blokkere T-celleaktivering gjennom CsA-resistente veier. Potenseringen av kombinasjonen av CsA-RAPA er etablert in vitro og i kliniske omgivelser, hovedsakelig ved øycelle- og solidorgantransplantasjon. Den signifikante økningen i responsrate sett med tilsetning av CsA til ATG indikerte at en hemmende effekt på T-lymfocytter er viktig for å blokkere autoreaktive T-celler ved aplastisk anemi. Kombinasjonen av CsA-RAPA kan ytterligere blokkere aktiverte autoreaktive T-celler og derfor føre til forbedrede responsrater (og overlevelse) og reduserte tilbakefallsrater.

Denne prospektive randomiserte fase II-studien vil undersøke to forskjellige immunsuppressive regimer hos pasienter med alvorlig aplastisk anemi som ikke har fått tidligere immunsuppressiv behandling. En arm vil motta ATG + CsA i tillegg til sirolimus i 6 måneder, og den andre armen vil motta standard ATG + CsA i 6 måneder etterfulgt av en langsom nedtrapping av CsA med 25 % dosereduksjon hver 3. måned i de påfølgende 18 månedene. Denne studien vil bestemme effektiviteten av sirolimus hos pasienter med aplastisk anemi, samt rollen til en cyklosporinavsmalning for å forhindre tilbakefall. Primært endepunkt vil ikke lenger oppfylle kriteriene for alvorlig aplastisk anemi mens sekundære endepunkter er tilbakefall, robusthet av hematologisk utvinning etter 3 måneder, overlevelse, klonal evolusjon til PNH, myelodysplasi og akutt leukemi.

11.10.2005. Sirolimus (Rapamune)-delen av studien ble stoppet på grunn av manglende effekt. Studien vil fortsette som en enkeltarmsstudie for å fastslå om langsom nedtrapping av CsA forhindrer tilbakefallsrater etter innledende standardbehandling med ATG etterfulgt av CsA i seks måneder.

3/2/2006. Protokollen ble stengt for ny periodisering.