ケモナイブ非小細胞癌におけるカルボプラチンと組み合わせた点滴ゲムシタビンの第 I/II 相試験

研究の目的:

1. カルボプラチンと定速注入ゲムシタビンの反応率を、標準的な 30 分間注入で投与されたゲムシタビンの反応率と比較する
2. 両腕の毒性経験を比較する
3. 両研究群の進行までの時間と全生存期間を比較する

4. EORTC QLQ-C30 と QLQ-LC13 を使用して、両方の試験群の生活の質を比較します。

   包含基準

   • -組織学的または細胞学的に確認されたNSCLC。
   • ステージ IIIB は、ラジカル放射線に不適当です (例: 細胞学的に証明された悪性胸水を伴う）または AJCC 基準で定義されたステージ IV 疾患（付録 1 を参照）。
   • カルノフスキー パフォーマンス ステータス 70% 以上 (付録 2 を参照)。
   • -少なくとも1つの二次元または一次元的に測定可能な非CNSの存在、放射線学的研究または身体検査によって定義された指標病変。
   • 進行性疾患に対する以前の化学療法はありません。 -以前のネオアジュバントまたはアジュバント化学療法、または非転移性疾患の放射線療法と同時に行われた化学療法は、最後の投与が研究登録の6か月以上前に行われた場合に許可されます。
   • 一次手術および/または放射線療法後に疾患が再発した患者が対象となります。
   • 以前に放射線療法を受けた患者の場合、指標病変は以前の放射線照射野内にあってはなりません。 放射線療法の最後の線量は、研究登録の少なくとも 3 週間前に行う必要があります。 受けた放射線治療の総量は、骨髄の 30% を超えてはなりません。
   • スクリーニング検査基準:

   白血球数 > 3500/microl 好中球 > 2000/microl 血小板数 > 100,000/microl ヘモグロビン > 9 g/dl (輸血可)

   血清クレアチニン < 133 micromol/l、またはクレアチニンクリアランス > 30 ml/分、Cockcroft 式に基づく (セクション 5.1.1 を参照)

   ビリルビン < 1.5 x 正常な ALT/AST 上限 肝転移が存在しない場合は < 2 x 正常上限 肝転移が存在する場合は < 5 x 正常上限

   • 18歳以上。
   • 平均余命 > 3 か月。
   • 書面によるインフォームドコンセント。

   4.2 除外基準

   以下の状態にある患者は、この研究に参加する資格がありません。

   • 評価可能な疾患のみを有する患者。
   • アクティブな制御されていない感染。
   • 妊娠中または授乳中の女性。
   • -研究期間中、妊娠を避けたくない出産の可能性のある女性。
   • -研究者の意見では、患者を治療に適さない根本的な病状の存在。
   • -過去5年以内のNSCLC以外の付随する悪性腫瘍または以前の悪性腫瘍、ただし、適切に治療された皮膚の基底または扁平上皮癌、子宮頸部の上皮内癌、またはステージAの低悪性度前立腺癌を除く。
   • -CNSおよび/または軟髄膜転移のある患者;無症候性でコルチコステロイド療法を受けていない場合を除きます。

   4.3 第 I 相患者の包含および除外基準

   除外基準は上記と同じです。

   選択基準は、第I相試験で許可されている次の患者グループを除いて、上記と同じです。

   • 評価可能な疾患のみを有する患者（測定可能な病変がない）。
   • -以前にプラチナおよび/またはゲムシタビンを投与された患者を除く、進行NSCLCに対する1つの（および1つのみの）化学療法を受けた患者。
   • 以前の放射線照射野に指標病変がある患者。

   指標病変の測定可能性

   • 測定可能: 病変は、従来の技術で 20 mm 以上、スパイラル CT スキャンで 10 mm として、少なくとも 1 つの次元 (記録される最長の直径) で正確に測定できます。
   • 測定不能：小さな病変（最長直径が従来の技術で 20 mm 未満、スパイラル CT スキャンで 10 mm 未満）および真に測定不能な病変を含む、その他すべての病変。 真に測定不可能であると考えられる病変には、骨病変、軟髄膜疾患、腹水、胸膜/皮膚/肺腺炎、確認されておらず、画像技術によって追跡されていない腹部腫瘤、および嚢胞性病変が含まれます。
   • 標的病変：臓器あたり最大5病変までのすべての測定可能な病変と、関与するすべての臓器を代表する合計10病変を標的病変として特定し、ベースラインで記録および測定する必要があります。 標的病変は、そのサイズ (直径が最も長い病変) と正確な測定 (画像技術または臨床的) への適合性に基づいて選択する必要があります。 すべての標的病変の最長直径 (LD) の合計が計算され、ベースライン合計 LD として報告されます。 ベースライン合計 LD は、客観的な腫瘍反応を特徴付ける基準として使用されます。 測定可能な病変が 10 個を超える場合、標的病変として選択されなかったものは、非標的病変として測定不能な疾患と一緒に考慮されます。
   • 非標的病変: すべての測定不能病変 (または疾患部位) に加えて、標的病変としてリストされた 10 以上の測定可能病変。 測定は必要ありませんが、これらの病変はベースラインで記録する必要があり、「存在する」または「存在しない」として追跡する必要があります。
   • 身体診察だけに頼る腫瘍測定は、別の医師によって検証されるべきです。
   • 病変を評価するために、研究全体を通して同じ画像診断法を使用する必要があります。

5. 治療計画

   5.1 第Ⅰ相試験

   5.1.1 カルボプラチン

   カルボプラチンの開始用量は、試験の両群において、１日目に１時間にわたり５の標的ＡＵＣで固定用量で与えられる。 すべての患者でゲムシタビンの前にカルボプラチンが投与されます。 投与量は 21 日ごとに繰り返され、Calvert 式を使用して計算されます。

   カルボプラチンの投与量 (mg) = [計算された糸球体濾過率 (GFR) + 25] x 5

   GFR は、Cockroft-Gault 式に従って計算されます。

   GFR (ml/分) = (140 - 年齢) x 体重 (kg) / 0.81 x 血清クレアチニン (micromol/l)

   女性の場合、補正係数は 0.85 (x 計算された GFR)

   5.1.2 点滴ゲムシタビン

   注入ゲムシタビンは、1 日目と 8 日目にすべての患者に毎分 10 mg/m2 の一定速度で投与され、このサイクルは 21 日ごとに繰り返されます。 投与量の増加は、注入時間を延長することによって達成されます。 ゲムシタビンの総用量は、通常の生理食塩水 500 ml で再構成され、末梢または中心静脈ラインを介して注入されます。

   5.2.1 治療コース

   治療を開始する前に、適格な患者は、ゲムシタビンを標準的な短い 30 分間の注入、または第 I 相研究で決定された期間にわたる一定速度の長期注入のいずれかで投与するように無作為に割り付けられます。 両方の腕のすべての患者は、1時間にわたって5のAUCの用量でカルボプラチンを受け取ります。

   標準アーム

   カルボプラチンの AUC が 5 で 1 時間以上、1 日目、続いてゲムシタビン 1000 mg/m2 を 30 分以上、1 日目と 8 日目 サイクルは 21 日ごとに繰り返される

   研究部門

   カルボプラチンの AUC が 5 で 1 時間以上、1 日目、続いて MTD で 10 mg/m2/min のゲムシタビン、1 日目、8 サイクルは 21 日ごとに繰り返される

   支持療法

   • すべての患者は、現地の方針に従って、吐き気と嘔吐を防ぐための前投薬を受ける必要があります。
   • 予防的な成長因子は許可されていません。
   • 成長因子はレスキュー設定でのみ許可されます。 グレード4の好中球減少症が7日以上続く場合、または発熱性好中球減少症の場合。

   5.2.2 サイクル 2 以降の投与

   次の治療サイクルは予定通りに開始されます。

   • 腫瘍進行の証拠がない

   • 好中球 ~ 2 x 109/L
   • 血小板 ~ 100,000 x 109/l
   • グレード2以上の非血液毒性がない

   5.2.3 用量変更

   5.2.3.1 一般規則

   • 患者内での用量漸増は認められていません。
   • 減量を必要とする患者は、研究の残りの段階で用量を増やす資格がありません。
   • 患者が治療に関連する毒性から回復するのに十分な時間を与えるために、治療は 35 日まで遅らせることができます。 35日目までに次のサイクルに進むことができない患者は、研究を中止します。

   5.2.3.2 血液毒性に基づく用量変更

   8 日目のカウントに基づく調整 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) アクション > 75 および > 1.0 8 日目の用量で続行 > 75 および 0.5 - 1.0 減量で続行 50 - 75 および ~ 0.5 減量で続行投与量 < 50 および/または < 0.5 投与量の省略 8 日目の投与量が減らされた場合、同じ減量された投与量が次のサイクルに使用されます。

   8 日目の投与を省略した場合、サイクルは完了し、次のサイクルは 22 日目に予定され、減量されます。

   最下点カウントに基づいた用量調整 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) 作用 出血なしで ~ 25 および < 7 日間で ~ 0.5 または < 0.5 変化なし < 25 または < 50 で出血および/または < 0.5 > 7 日間 減量 (下記参照) 0.5 未満および発熱 減量 2 回の減量後、上記のいずれかの再発 試験中止

   22 日目のカウントに基づく調整 血小板 (x 109/l) ANC (x 109/l) アクション

   ~ 100 および > 2.0 次のサイクルに進む < 100 および/または < 2.0 1 週間の遅延 最大 2 週間の遅延 (研究を継続するには、次のサイクルを 35 日目までに開始する必要があります)

   減量スキーム 1 回目の減量 2 回目の減量 3 回目の減量 カルボプラチン AUC 4.5 AUC 4.0 オフ スタディ ゲムシタビン (標準群) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) オフ スタディ 点滴ゲムシタビン 第 II 相期間の 75% 前回の注入期間の 50% 研究を中止

   5.2.3.3 非血液毒性に対する用量変更

   悪心、嘔吐、疲労、可逆性経網炎を除く、グレード3または4の非血液毒性は、患者を研究から外します。

   非血液毒性は、次のサイクルに進む前にグレード 2 未満でなければなりません。 グレード 2 以上の場合、治療は 1 週間遅れます。 治療は最大2週間遅れる場合があります。

   5.2.4 治療期間

   反応のある患者は、最大 6 サイクルの化学療法を受けます。

   治療の完了または中止後、患者は医師の裁量でさらに治療を受けることができます。

   スクリーニング評価

   次のスクリーニング調査は、サイクル 1 の 1 日目から 28 日以内に実行する必要があります。

   • 完全な病期分類と腫瘍の状態の記録 - ベースラインの胸部 X 線、胸部 CT、腹部、脳および骨のスキャン (臨床的に必要な場合)。

   以下のスクリーニング評価および調査は、治療の初回投与から 14 日以内に実施する必要があり、以下が含まれます。

   • 同意

   •完全な病歴。症状の詳細、以前の治療、残留毒性、付随する病状および投薬を含む

   • すべての触知可能な病変、バイタルサイン、体重と身長、および KPS の記録を含む身体検査。

   • 評価日、病変部位の説明、寸法、および病変を追跡するための診断研究の種類を含む指標病変の文書化。 病変を評価するために、研究全体を通して同じ診断方法を使用する必要があります。

   次の検査は、治療の初回投与から 7 日以内に実施する必要があり、以下が含まれます。

   • 完全な血球数
   • 血清電解質および肝酵素、総カルシウムおよびマグネシウム
   • 該当する場合、血清妊娠検査
   • ディップスティック尿検査 - ディップスティックでタンパク質または血液が陽性の場合は、完全な顕微鏡検査が必要です

   8.3 治療中の評価

   各サイクルの1日目前

   • 病歴と身体診察

   • 以前のコースからの毒性を評価し、記録します。 適切な毒性等級を割り当てます (付録 4 を参照)。

   • 最後のサイクル以降に服用したすべての薬を記録します。

   • 体表面積とクレアチニンクリアランスを再計算するための体重測定

   • 疾患の症状の評価 (治験責任医師による評価の前に、患者が QoL アンケートを提出して記入する必要があります)。

   • パフォーマンスステータスの評価
   • 全血球数、電解質および肝酵素 (15 日目の値が異常な場合)。
   • ベースライン結果が異常である場合は、尿試験紙分析
   • 治療の各サイクルの前に臨床腫瘍測定値を取得する必要があります
   • 2 サイクルの治療ごとに X 線で腫瘍を測定する必要があります。
   • 必要に応じて、次のサイクルの用量を変更します (セクション 5.2.3 を参照)。

   8 日目の評価

   • 完全な血球数

   15 日目の評価

   • 全血球計算、電解質、肝臓酵素

   8.4 レスポンスの評価

   患者は、2サイクルの治療後に反応を評価できます。 臨床腫瘍測定は、治療の各サイクルの前に実施する必要があります。 2 サイクルの治療ごとに X 線で腫瘍を測定する必要があります。

   患者が初めて CR、PR、または SD の反応基準（セクション 7 を参照）を満たした場合、反応が少なくとも 4 週間持続したことを文書化するために、4 週間以上後に別の臨床および X 線による腫瘍評価が実施されます。

   サイクルごとの臨床腫瘍評価および2サイクルごとの放射線腫瘍反応は、治療の完了または患者の中止まで継続されます。

   8.5 治療後のフォローアップ

   反応のある患者は、化学療法の完了後、2 か月ごとに評価されます。 臨床腫瘍評価は毎月2回実施されます。 X線による腫瘍評価は、毎月4回行われます。 これらは、疾患の進行が記録されるまで続きます。

   応答がなかった患者、および以前に文書化された応答の後に疾患が進行した患者は、生存データについて3か月ごとに追跡されます。

9. 治療の完了と中止

以下の場合、患者は治療を完了したと見なされます。

• 患者は 6 サイクルの治療を完了しました。
• -患者はCRまたはPRが確認されており、少なくとも4サイクルの治療を受けており、治験責任医師はさらなる治療が必要であるとは感じていません。
• 患者は、治療中に少なくとも 8 週間 SD ステータスを維持し、少なくとも 2 サイクルの治療を受けました。
• -患者は、少なくとも1つの全コースの治療を完了した後にPDを患っています。
• 患者は、許容できない毒性のために試験から除外されます。

患者は、次の理由で治療を中止することがあります。

• 併発性疾患または許容できない毒性を含む不利な経験。
• 主治医が、治療の変更が患者の最善の利益になると考える場合。
• プロトコル違反 (違反を含む)。
• 上記以外の理由による患者の要請による中止。
• フォローアップに失敗しました。

すべての患者は、病気の状態と生存について死亡まで追跡されます。 10. 生活の質（QOL）評価

QoL 評価は試験の重要な部分であり、たとえ患者が無関係だと感じていても、すべてのセクションに回答する必要があることを患者に説明することが不可欠です。 これらのフォームに記入することは、医師が患者の健康状態に対する治療の影響についてより多くを知るのに役立つことを強調する必要があります.

EORTC QLQ-C30 および QLQ-LC13 アンケートの記入、管理、収集、およびチェックの責任を負うために、治験のコンテキストで患者を管理する責任ある臨床医以外の指名された連絡担当者を任命する必要があります。 QoL 評価に関する EORTC ガイドラインに従って、臨床医と相談する前にアンケートを実施する必要があります。 すべての質問に回答済みであることを確認するためにチェックする必要があります。必要に応じて、すぐに患者のところに戻り、不足している項目を記入するよう依頼してください。 管理上の失敗のために評価が行われなかった場合は、電話または手紙で患者に連絡し、予定された評価から 1 週間以内にアンケートを取るように手配する必要があります。

患者が質問票の言語を読んで理解できる場合、患者が質問票に記入することができます。 それ以外の場合、QoL を管理するために指定された担当者は、患者が理解できる言語で書かれたとおりに質問を読み上げ、回答を損なうことなく各質問への回答を記録する必要があります。 配送方法はアンケートに記載する必要があります。

11. 無作為化手順

研究参加者は、カルボプラチンと組み合わせて、従来の30分間の注入で与えられるゲムシタビンまたは長期注入のいずれかを受けるように無作為に割り当てられます。

11.1 階層化

層別無作為化は、以下の要因に基づく最小化法を使用して実行されます。

(i) センター (国立大学病院、シドニーがんセンター、ジョンズ ホプキンス NUH 国際医療センター) (ii) Karnofsky パフォーマンス ステータス (90 - 100% vs 70 - 80%) (iii) 病期 (IIIB vs IV)

11.2 登録

患者は、National Medical Research Council (NMRC) Clinical Trials & Epidemiology Research Unit (CTERU), Singapore (+65 220-1292) への電話により、月曜日から金曜日の 08:30 から 17:30 の間、および 08:30 から土曜日の 12 時 30 分 (シンガポール時間)、またはファックス (+65 220-1485) で、患者が CTRG L08 または SQLU02 試験に参加する予定であることを伝えます。

無作為化の前に、研究に参加するための書面によるインフォームド コンセントを取得する必要があります。 すべての適格基準と同意書がチェックされ、治療が割り当てられる前に述べられた層別化要因が割り当てられます。 患者は、長期注入ゲムシタビン (L) または 30 分間の短期注入ゲムシタビン (S) に無作為に割り付けられ、試験番号が割り当てられます。 この設計では、患者を 2 つの治療に均等に割り当てる必要があります。 確認のファックスが調査員に送信されます。

12. 統計上の考察

サンプル サイズの計算は、Simon et al (62) および Gibbons et al (63) で詳述されている統計的選択理論の基準に基づいて実行されます。 最善の治療法を正しく選択する確率が 90% であると仮定し、ベースラインの応答率を 40% と予想すると、最良の治療法が他の治療法よりも 15% 優れていることを検出するには、治療群あたり 37 人の患者の試験規模が必要になります。 したがって、合計発生目標は 74 人の患者になります。

13. 統計分析

すべての研究エンドポイントの統計分析は、治療意図に基づいて実行されます。 フォローアップに失敗した場合でも、患者は観察されている間は分析に含まれます。 統計的選択理論を使用したこの無作為化されたフェーズ II デザインの結果の固有の比較可能性により、大きな差が得られたときに 2 つの治療を確実にランク付けできることが保証されます。

最良の反応は、客観的な腫瘍反応の分析に使用されます。 同じ種類の複数のイベントが患者に発生した有害事象の場合、分析のために最大グレードのみが文書化されます。 治療群間の腫瘍応答率および毒性は、割合の推定値を使用して記述的に比較されます。

反応患者の反応期間および反応までの時間は、適切な記述統計を使用して評価されます。 無増悪生存期間および全生存期間の評価は、1 年のフォローアップ時にカプラン-マイヤー法を使用して実施されます。 無増悪生存期間の場合、疾患が進行していない患者は、生存が最後に判明した日付で打ち切られます。 同様に、全生存期間の分析では、追跡できなくなった患者、または最後に生存が確認された時点で生存していた患者が検閲されます。

各 QoL 次元について、経時的なスコアの変化は、適切なグラフ表示または記述統計によって治療アーム間で比較されます。

この無作為化第 II 相試験の中間解析は予定されていません。

14. 倫理的考慮事項

14.1 IRB/倫理委員会

研究開始前に、プロトコルは、病院および保健省の研究および倫理委員会または同等のグループによるレビューおよび承認のために提出されます。 プロトコルの承認とインフォームド コンセントを取得する必要があります。

14.2 患者情報

担当医師は、既知の活性と毒性を特に参照して、研究中の治療の背景と現在の知識について患者に通知します。 患者は、この治療の研究的性質、特にこの研究に含まれる無作為化プロセスについて説明されます。 患者は、この施設でのケアの継続に関して何の罰則もなく、いつでも研究を中止する権利があり、彼または彼女が選択したのと同じ医師によって通知されます. 発生前に、すべての患者は書面によるインフォームド コンセント フォームに署名します。

14.3 インフォームドコンセント

インフォームド コンセントは、ヘルシンキ宣言の最新の改訂版、およびグッド クリニカル プラクティス (シンガポール) などの該当する規制およびガイドラインの要件を満たす必要があります。

研究は各候補者に完全に説明され、被験者は同意書に署名して日付を記入することにより同意を与える必要があります.

通常の患者ケアの一部ではない手順を含め、プロトコルに必要な手順を実行する前に、同意を得る必要があります。

血漿 dFdC および dFdU レベル

0時間（ベースライン）、注入終了の10分、30分、10分前、および注入終了の30分、1時間、2時間後に10ミリリットルの血液を採取する。 血液は、ヘパリンと 5 micromol テトラヒドロウリジンを含む 10 ml チューブ (緑のトッピング) に取り込まれます。 その後、チューブを 3300 rpm で 15 分間遠心分離し、上澄みの血漿をプレーン チューブ (上部が赤い) に移して、-80oC ですぐに保存します。 サンプルには、患者の名前、ID 番号、日付、サンプルの正確な時刻、およびプロトコル番号がラベル付けされます。 薬物動態フォームは、血漿サンプルをシンガポール国立大学薬理学部の薬理学研究室に同行させます。

血漿中のＤＦｄＣおよびｄＦｄＵレベルは、Ｇｒｕｎｅｗａｌｄ（２２）によって記載されているように、逆相ＨＰＬＣを使用して測定される。 簡単に言えば、20 microl から 50 microl の血漿を C18 mBondapak 分析カラム (Waters Associates, Inc.) に注入します。 成分は、100% 溶液 A (0.5M 酢酸アンモニウム、pH = 6.8) で開始し、60% 溶液 B (脱イオン水中の 50% メタノール) で終了する 30 分間の直線勾配からなる移動相で分離されます。 流量は 1.5 ml/分です。 検出波長は、dFdC と dFdU でそれぞれ 275 nm と 262 nm です。

16.2 細胞内 dFdCTP レベル

細胞内ｄＦｄＣＴＰをアッセイするために、血液サンプルを採取する。 ゲムシタビンの注入の開始後 10 分と注入終了の 10 分前、および注入の途中で得られた、患者ごとに 3 つのサンプルのみが、dFdCTP についてアッセイされます。

血漿は、最初に 3300 rpm で 20 分間の遠心分離によって血液から分離されます。 次に、単核細胞を Ficoll-Hypaque 密度勾配遠心分離によって分離し、デオキシリボヌクレオシド三リン酸を 0.4 NHClO4 で抽出し、酸不溶性物質を遠心分離によって除去します。 次に、上清を水酸化カリウムで慎重に pH 7 に中和し、沈殿した KClO4 を遠心分離によって除去します。 次に、イオン交換高速液体クロマトグラフィー法を使用して、dFdCTP を分離および定量します。

17. 試験管理

17.1 薬物の説明責任

ゲムシタビンの在庫は試験目的で Eli Lilly から提供され、これらすべてのバイアルはサイトの薬局で会計処理されます。

17.2 患者記録の維持

CTRG臨床報告フォームは、この研究のデータを記録するために使用されます。 すべての患者の臨床報告フォームは、CTRG オフィス (+65 777-5545) にファックスで送信されます。 各患者の適格性報告書、無作為化報告書（フェーズ II 用）、研究スケジュール、同意書、検査および放射線学的報告書、QoL 評価のコピーは、CTRG オフィスに保管されます。 すべての記録は、シンガポールのGCPガイドラインに従って、研究終了日から6年間保管されます