Fase I/II-onderzoek met infusie van gemcitabine in combinatie met carboplatine bij chemotherapie bij niet-kleincellig carcinoom

Doelstellingen van studie:

1. om het responspercentage van carboplatine en gemcitabine met constante snelheid te vergelijken met het responspercentage van gemcitabine gegeven in het standaard infuus van 30 minuten
2. om de toxiciteitservaring in beide armen te vergelijken
3. Om de tijd tot progressie in beide onderzoeksarmen en algehele overleving te vergelijken

4. Om de kwaliteit van leven op beide onderzoeksarmen te vergelijken met behulp van de EORTC QLQ-C30 en QLQ-LC13.

   Inclusiecriteria

   • Histologisch of cytologisch bevestigd NSCLC.
   • Stadium IIIB ongeschikt voor radicale straling (bijv. met cytologisch bewezen maligne effusie) of ziekte in stadium IV zoals gedefinieerd door de AJCC-criteria (zie bijlage 1).
   • Karnofsky prestatiestatus 70% of hoger (zie bijlage 2).
   • Aanwezigheid van ten minste één bidimensionaal of unidimensioneel meetbare, niet-CZS, indicatorlaesie gedefinieerd door radiologisch onderzoek of lichamelijk onderzoek.
   • Geen eerdere chemotherapie voor gevorderde ziekte. Voorafgaande neoadjuvante of adjuvante chemotherapie, of chemotherapie die gelijktijdig met radiotherapie wordt gegeven voor niet-gemetastaseerde ziekte, is toegestaan ​​als de laatste dosis 6 maanden of langer voor aanvang van het onderzoek werd gegeven.
   • Patiënten met recidiverende ziekte na primaire chirurgie en/of radiotherapie komen in aanmerking.
   • Voor patiënten met eerdere radiotherapie mogen de indicatorlaesie(s) zich niet binnen het eerdere bestralingsveld bevinden. De laatste dosis radiotherapie moet ten minste 3 weken vóór aanvang van het onderzoek plaatsvinden. De totale ontvangen radiotherapie mag niet meer dan 30% van het beenmerg bedragen.
   • Criteria screeningslaboratorium:

   Aantal leukocyten > 3500/microl Neutrofielen > 2000/microl Aantal bloedplaatjes > 100.000/microl Hemoglobine > 9 g/dl (transfusie toegestaan)

   Serumcreatinine < 133 micromol/l, of creatinineklaring > 30 ml/min, gebaseerd op de formule van Cockcroft (zie rubriek 5.1.1)

   Bilirubine < 1,5 x bovengrens van normaal ALAT/AST < 2 x bovengrens van normaal als levermetastasen afwezig zijn < 5 x bovengrens van normaal als levermetastasen aanwezig zijn

   • Van 18 jaar en ouder.
   • Levensverwachting > 3 maanden.
   • Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

   4.2 Uitsluitingscriteria

   Door de volgende omstandigheden komen patiënten niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek:

   • Patiënten met enige evalueerbare ziekte.
   • Actieve ongecontroleerde infectie.
   • Zwangere of zogende vrouwen.
   • Vrouwen in de vruchtbare leeftijd die zwangerschap niet willen vermijden, voor de duur van het onderzoek.
   • Aanwezigheid van een onderliggende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de patiënt ongeschikt zou maken voor behandeling.
   • Gelijktijdige maligniteiten of eerdere maligniteiten anders dan NSCLC in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, carcinoma-in-situ van de cervix of stadium A laaggradige prostaatkanker.
   • Patiënten met CZS en/of leptomeningeale metastasen; tenzij asymptomatisch en geen behandeling met corticosteroïden krijgt.

   4.3 In- en exclusiecriteria voor fase I-patiënten

   De uitsluitingscriteria zijn dezelfde als hierboven.

   De inclusiecriteria zijn dezelfde als hierboven, behalve voor de volgende groepen patiënten, die zijn toegestaan ​​in de fase I-studie:

   • Alleen patiënten met evalueerbare ziekte (zonder meetbare laesies).
   • Patiënten met één (en slechts één) lijn chemotherapie voor gevorderd NSCLC, met uitzondering van patiënten die eerder platinium en/of gemcitabine hadden gekregen.
   • Patiënten met indicatorlaesies in eerder bestralingsveld.

   Meetbaarheid van indicatorlaesies

   • Meetbaar: De laesie kan nauwkeurig worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als > 20 mm met conventionele technieken of als > 10 mm met spiraal CT-scan.
   • Niet-meetbaar: alle andere laesies, inclusief kleine laesies (langste diameter <20 mm met conventionele technieken of <10 mm met spiraal-CT-scan) en echt niet-meetbare laesies. Laesies die als echt niet-meetbaar worden beschouwd, zijn onder andere: botlaesies, leptomeningeale ziekte, ascites, pleuraal/cutis/pulmonis, abdominale massa's die niet zijn bevestigd en gevolgd door beeldvormende technieken, en cystische laesies.
   • Doellaesies: Alle meetbare laesies tot een maximum van 5 laesies per orgaan en 10 laesies in totaal die representatief zijn voor alle betrokken organen, moeten worden geïdentificeerd als doellaesies en worden geregistreerd en gemeten bij baseline. Doellaesies moeten worden geselecteerd op basis van hun grootte (laesie met de langste diameter) en hun geschiktheid voor nauwkeurige metingen (door middel van beeldvormingstechnieken of klinisch). Een som van de langste diameter (LD) voor alle doellaesies zal worden berekend en gerapporteerd als de baseline som LD. De baseline som LD wordt gebruikt als referentie om de objectieve tumorrespons te karakteriseren. Als er > 10 meetbare laesies zijn, worden die niet geselecteerd als doellaesies samen met niet-meetbare ziekte beschouwd als niet-doellaesies.
   • Niet-doellaesies: Alle niet-meetbare laesies (of plaatsen van ziekte) plus alle meetbare laesies boven de 10 vermeld als doellaesies. Metingen zijn niet vereist, maar deze laesies moeten bij aanvang worden genoteerd en moeten worden gevolgd als "aanwezig" of "afwezig".
   • Elke tumormeting die uitsluitend op lichamelijk onderzoek berust, moet door een tweede arts worden geverifieerd.
   • Tijdens het hele onderzoek moet dezelfde diagnostische beeldvormingsmethode worden gebruikt om de laesies te evalueren.

5. BEHANDELINGSPLAN

   5.1 Fase I studie

   5.1.1 Carboplatine

   De startdosis carboplatine wordt gegeven in een vaste dosis met een doel-AUC van 5 gedurende 1 uur op dag 1 in beide onderzoeksarmen. Carboplatine zal bij alle patiënten vóór gemcitabine worden gegeven. De dosis wordt elke 21 dagen herhaald en wordt berekend aan de hand van de Calvert-formule:

   Dosis carboplatine (mg) = [berekende glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) + 25] x 5

   De GFR wordt berekend volgens de formule van Cockroft-Gault:

   GFR (ml/min) = (140 - leeftijd) x lichaamsgewicht (in kg) / 0,81 x serumcreatinine (micromol/l)

   Voor vrouwen is de correctiefactor 0,85 (x berekende GFR)

   5.1.2 Gemcitabine via infusie

   Gemcitabine via infusie wordt aan alle patiënten gegeven met een constante snelheid van 10 mg/m2 per minuut op dag 1 en 8, de cyclus wordt elke 21 dagen herhaald. Dosisescalatie wordt bereikt door de duur van de infusie te verlengen. De totale dosis gemcitabine wordt gereconstitueerd in 500 ml normale zoutoplossing en geïnfundeerd via een perifere of centraal veneuze lijn.

   5.2.1 Behandelcursussen

   Voorafgaand aan de start van de behandeling zullen in aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd om gemcitabine te krijgen, hetzij in de standaard korte infusie van 30 minuten, hetzij in een verlengde infusie met constante snelheid gedurende de duur bepaald in het fase I-onderzoek. Alle patiënten in beide armen krijgen carboplatine in een dosis AUC van 5 gedurende 1 uur.

   Standaard arm

   Carboplatine AUC van 5 gedurende 1 uur, dag 1, gevolgd door Gemcitabine 1000 mg/m2 gedurende 30 min, dag 1 en 8 De cyclus wordt elke 21 dagen herhaald

   Bestudeer arm

   Carboplatine AUC van 5 gedurende 1 uur, dag 1, gevolgd door Gemcitabine 10 mg/m2/min bij MTD, dag 1 en 8 De cyclus wordt elke 21 dagen herhaald

   Ondersteunende behandeling

   • Alle patiënten moeten premedicatie krijgen om misselijkheid en braken te voorkomen volgens het lokale beleid.
   • Er zijn geen profylactische groeifactoren toegestaan.
   • Groeifactor is alleen toegestaan ​​in de reddingssituatie, bijv. langdurige graad 4 neutropenie gedurende meer dan 7 dagen, of voor febriele neutropenie.

   5.2.2 Dosering in cyclus 2 en volgende cycli

   De volgende behandelingscyclus begint volgens schema

   • Er is geen bewijs van tumorprogressie

   • Neutrofielen ~ 2 x 109/L
   • Bloedplaatjes ~ 100.000 x 109/l
   • Afwezigheid van graad 2 of hoger niet-hematologische toxiciteit

   5.2.3 Dosisaanpassingen

   5.2.3.1 Algemene regels

   • Dosisescalatie binnen de patiënt is niet toegestaan.
   • Elke patiënt die een dosisverlaging nodig heeft, komt niet in aanmerking voor enige dosisescalatie voor de rest van het onderzoek.
   • De behandeling kan worden uitgesteld tot dag 35 om een ​​patiënt voldoende tijd te geven om te herstellen van aan de behandeling gerelateerde toxiciteit. Elke patiënt die op dag 35 niet naar de volgende cyclus kan gaan, zal uit het onderzoek worden gestaakt.

   5.2.3.2 Dosisaanpassingen op basis van hematologische toxiciteit

   Aanpassing op basis van aantal op dag 8 Bloedplaatjes (x 109/l) ANC (x 109/l) Actie > 75 en > 1,0 Ga verder met dag 8 dosis > 75 en 0,5 - 1,0 Ga verder met verlaagde dosis 50 - 75 en ~ 0,5 Ga verder met verlaagd dosis < 50 en/of < 0,5 Sla dosis over Als de dosis op dag 8 wordt verlaagd, wordt dezelfde verlaagde dosis gebruikt voor de volgende cyclus.

   Wanneer de dosis van dag 8 wordt overgeslagen, is de cyclus voltooid en wordt de volgende cyclus gepland op dag 22, met dosisverlaging.

   Dosisaanpassing op basis van laagste aantal Bloedplaatjes (x 109/l) ANC (x 109/l) Actie ~ 25 zonder bloeding en ~ 0,5 of < 0,5 gedurende < 7 dagen Geen verandering < 25 of < 50 met bloeding en/of < 0,5 gedurende > 7 dagen Dosisverlaging (zie hieronder) Elke en < 0,5 en koorts Dosisverlaging Herhaling van een van bovenstaande na 2 dosisverlagingen Buiten het onderzoek

   Aanpassing op basis van aantal op dag 22 Bloedplaatjes (x 109/l) ANC (x 109/l) Actie

   ~ 100 en > 2,0 Ga verder met volgende cyclus < 100 en/of < 2,0 Vertraging 1 week Maximale vertraging van 2 weken (volgende cyclus moet beginnen op dag 35 om op studie te blijven)

   Schema dosisverlaging Eerste verlaging Tweede verlaging Derde verlaging Carboplatine AUC 4,5 AUC 4,0 Buiten studie Gemcitabine (standaardarm) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) Buiten studie Infusie Gemcitabine 75% van fase II-duur 50% van vorige infusieduur Buiten studie

   5.2.3.3 Dosisaanpassingen voor niet-hematologische toxiciteit

   Elke niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of 4, behalve misselijkheid en braken en vermoeidheid en reversibele transaminitis, zal de patiënt van het onderzoek afbrengen.

   Niet-hematologische toxiciteit moet lager zijn dan graad 2 alvorens door te gaan naar de volgende cyclus. Als ze hoger zijn dan graad 2, wordt de behandeling met 1 week uitgesteld. De behandeling mag maximaal 2 weken worden uitgesteld.

   5.2.4 Behandelingsduur

   Patiënten die reageren, krijgen maximaal zes cycli chemotherapie.

   Nadat de behandeling is voltooid of stopgezet, kunnen patiënten verdere behandeling krijgen naar goeddunken van hun arts.

   Evaluaties screenen

   De volgende screeningsonderzoeken moeten binnen 28 dagen na dag 1 van cyclus 1 worden uitgevoerd:

   • Volledige stadiëring en documentatie van de tumorstatus - baseline thoraxfoto, CT thorax, buik, hersen- en botscan indien klinisch geïndiceerd.

   De volgende screeningevaluaties en onderzoeken moeten binnen 14 dagen na de eerste dosis therapie worden uitgevoerd en omvatten het volgende:

   • Toestemming

   • Volledige medische geschiedenis, inclusief details van symptomen, eerdere behandelingen, eventuele resterende toxiciteit, bijkomende medische aandoeningen en medicijnen

   • Lichamelijk onderzoek, inclusief documentatie van alle voelbare laesies, vitale functies, lichaamsgewicht en lengte, en KPS.

   • Documentatie van indicatorlaesie(s) met inbegrip van datum van beoordeling, beschrijving van laesieplaats, afmetingen en type diagnostisch onderzoek om laesie te volgen. Tijdens het hele onderzoek moet dezelfde diagnostische methode worden gebruikt om een ​​laesie te evalueren.

   De volgende tests moeten binnen 7 dagen na de eerste dosis therapie worden uitgevoerd en omvatten het volgende:

   • Volledig bloedbeeld
   • Serumelektrolyten en leverenzymen, totaal calcium en magnesium
   • Serumzwangerschapstest, indien van toepassing
   • Peilstok-urineonderzoek - als de peilstok positief is voor eiwit of bloed, is een volledig microscopisch onderzoek vereist

   8.3 Evaluatie tijdens de behandeling

   Voorafgaand aan dag 1 van elke cyclus

   • Anamnese en lichamelijk onderzoek

   • Beoordeel en noteer toxiciteiten van de vorige cursus. Wijs passende toxiciteitsklassen toe (zie aanhangsel 4).

   • Noteer alle medicijnen die sinds de laatste cyclus zijn ingenomen.

   • Gewichtsmeting voor herberekening van lichaamsoppervlak en creatinineklaring

   • Beoordeling van ziektesymptomen (QoL-vragenlijst moet worden gegeven en ingevuld door de patiënt vóór beoordeling door de onderzoeker).

   • Beoordeling van de prestatiestatus
   • Volledig bloedbeeld, elektrolyten en leverenzymen (als dag15-waarden abnormaal zijn).
   • Urinepeilstokanalyse, als het basislijnresultaat abnormaal is
   • Voorafgaand aan elke behandelingscyclus moeten klinische tumormetingen worden uitgevoerd
   • Na elke 2 behandelingscycli moeten radiografische tumormetingen worden uitgevoerd.
   • Pas indien nodig de dosis van de volgende cyclus aan (zie rubriek 5.2.3).

   Dag 8 beoordeling

   • Volledig bloedbeeld

   Dag 15 beoordeling

   • Volledig bloedbeeld, elektrolyten en leverenzymen

   8.4 Evaluatie van de respons

   Patiënten zullen na 2 therapiecycli beoordeeld kunnen worden op respons. Voorafgaand aan elke behandelingscyclus moeten klinische tumormetingen worden uitgevoerd. Na elke 2 behandelingscycli moeten radiografische tumormetingen worden uitgevoerd.

   Als een patiënt voor het eerst voldoet aan de responscriteria (zie rubriek 7) voor CR, PR of SD, zal 4 weken of langer later opnieuw een klinische en radiografische beoordeling van de tumor worden uitgevoerd om te documenteren dat de respons ten minste 4 weken heeft geduurd.

   Klinische beoordeling van de tumor na elke cyclus en radiografische tumorrespons na elke 2 cycli zullen worden voortgezet totdat de behandeling is voltooid of de patiënt is teruggetrokken.

   8.5 Follow-up na de behandeling

   Reagerende patiënten zullen na voltooiing van de chemotherapie elke 2 maanden worden beoordeeld. Klinische tumorbeoordeling zal 2 maandelijks worden uitgevoerd. Elke 4 maanden wordt er een radiografische beoordeling van de tumor uitgevoerd. Deze zullen doorgaan totdat ziekteprogressie is gedocumenteerd.

   Patiënten die nooit een respons hebben gehad en patiënten met ziekteprogressie na een eerder gedocumenteerde respons zullen elke 3 maanden worden gevolgd voor overlevingsgegevens.

9. VOLTOOIEN EN STOPPEN VAN DE BEHANDELING

Een patiënt wordt geacht de behandeling af te ronden als:

• Patiënt heeft 6 therapiecycli voltooid.
• Patiënt heeft een bevestigde CR of bevestigde PR en heeft ten minste 4 therapiecycli ontvangen en de onderzoeker vindt dat verdere therapie niet geïndiceerd is.
• De patiënt behield een status SD gedurende ten minste 8 weken behandeling en ontving ten minste 2 behandelingscycli.
• Patiënt heeft PD na het voltooien van ten minste één volledige behandelingskuur.
• Een patiënt wordt verwijderd uit het onderzoek wegens onaanvaardbare toxiciteit.

Patiënten kunnen om de volgende redenen worden teruggetrokken uit de behandeling:

• Bijwerkingen, waaronder bijkomende ziekte of onaanvaardbare toxiciteit.
• Als de behandelend arts denkt dat een verandering van therapie in het belang van de patiënt is.
• Protocolschending (inclusief niet-naleving).
• Terugtrekking van de patiënt op zijn/haar verzoek, om andere redenen dan hierboven vermeld.
• Verloren om op te volgen.

Alle patiënten zullen worden gevolgd voor status van ziekte en overleving tot de dood. 10. BEOORDELING VAN DE KWALITEIT VAN LEVEN (KvL).

Het is essentieel om de patiënt uit te leggen dat de beoordeling van de kwaliteit van leven een belangrijk onderdeel van de studie is en dat alle onderdelen moeten worden beantwoord, zelfs als de patiënt vindt dat ze niet relevant zijn. Benadrukt moet worden dat het invullen van deze formulieren artsen helpt om meer te weten te komen over de effecten van de behandeling op het welzijn van de patiënt.

Een andere contactpersoon dan de verantwoordelijke clinicus die de patiënt beheert in het kader van het onderzoek, moet worden aangesteld om de verantwoordelijkheid op zich te nemen voor de administratie, verzameling en controle van de ingevulde EORTC QLQ-C30- en QLQ-LC13-vragenlijst. De vragenlijst moet worden afgenomen vóór overleg met de clinicus, volgens de EORTC-richtlijnen voor QoL-beoordeling. Ze moeten worden gecontroleerd om er zeker van te zijn dat alle vragen zijn beantwoord; ga desnoods direct terug naar de patiënt en vraag hem of haar om ontbrekende items in te vullen. Als een beoordeling wordt gemist vanwege administratief falen, moet telefonisch of per brief contact worden opgenomen met de patiënt en moet worden afgesproken dat de vragenlijst binnen een week na de geplande beoordeling wordt afgenomen.

De vragenlijst kan door de patiënt worden ingevuld als hij/zij de taal van de vragenlijst kan lezen en begrijpen. Anders moet de aangewezen persoon voor het afnemen van de KvL de vragen schriftelijk voorlezen, in de taal die de patiënt begrijpt, en het antwoord op elke vraag noteren zonder vooruit te lopen op zijn/haar antwoord. De wijze van levering moet in de vragenlijst worden vermeld.

11. RANDOMISATIEPROCEDURE

Deelnemers aan de studie zullen willekeurig worden toegewezen aan ofwel gemcitabine gegeven in de conventionele infusie van 30 minuten, of langdurige infusie, beide in combinatie met carboplatine.

11.1 Stratificatie

Gestratificeerde randomisatie zal worden uitgevoerd met behulp van de minimalisatiemethode op basis van de volgende factoren:

(i) Centrum (National University Hospital, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH International Medical Centre) (ii) Karnofsky prestatiestatus (90 - 100% versus 70 - 80%) (iii) Stadium van de ziekte (IIIB versus IV)

11.2 Registratie

Patiënten zullen in het onderzoek worden opgenomen via een telefoontje naar de National Medical Research Council (NMRC) Clinical Trials & Epidemiology Research Unit (CTERU), Singapore (+65 220-1292) tussen 8.30 en 17.30 uur van maandag tot vrijdag, en tussen 08.30 en 22.30 uur. 12.30 uur zaterdag (Singaporese tijd), of per fax (+65 220-1485), waarin wordt vermeld dat de patiënt zal worden opgenomen in de CTRG L08- of SLU02-studie.

Geïnformeerde schriftelijke toestemming voor deelname aan het onderzoek moet voorafgaand aan randomisatie worden verkregen. Alle geschiktheidscriteria en het toestemmingsformulier worden gecontroleerd en de stratificatiefactoren worden vermeld voordat de behandeling wordt toegewezen. De patiënt wordt gerandomiseerd naar lange infusie gemcitabine (L) of 30 minuten korte infusie gemcitabine (S), en krijgt een proefnummer toegewezen. Het ontwerp omvat een gelijke toewijzing van patiënten aan de twee behandelingen. Er wordt een bevestigingsfax naar de onderzoeker gestuurd.

12. STATISTISCHE OVERWEGINGEN

De berekening van de steekproefomvang wordt uitgevoerd op basis van het criterium van de statistische selectietheorie zoals beschreven in Simon et al (62) en Gibbons et al (63). Uitgaande van een waarschijnlijkheid van 90% om de beste behandeling correct te selecteren, en anticiperend op een baseline-responspercentage van 40%, zou om een ​​superioriteit van 15% van de beste behandeling ten opzichte van de andere te detecteren, een proefomvang van 37 patiënten per behandelingsarm nodig zijn. De totale opbouwdoelstelling zou daarmee uitkomen op 74 patiënten.

13. STATISTISCHE ANALYSES

Statistische analyse van alle eindpunten van het onderzoek zal worden uitgevoerd op een intention-to-treat-basis. In het geval van lost to follow-up worden patiënten nog steeds in de analyse opgenomen voor de duur dat ze worden geobserveerd. De inherente vergelijkbaarheid van resultaten in dit gerandomiseerde fase II-ontwerp met behulp van de statistische selectietheorie verzekert dat de twee behandelingen betrouwbaar kunnen worden gerangschikt wanneer grote verschillen worden verkregen.

De beste respons zal worden gebruikt bij de analyse van objectieve tumorrespons. In het geval van een bijwerking, waarbij meerdere gebeurtenissen van dezelfde soort bij een patiënt zijn opgetreden, wordt alleen de maximale graad gedocumenteerd voor de analyse. De tumorresponspercentages en toxiciteiten tussen behandelingsgroepen zullen beschrijvend worden vergeleken met behulp van schattingen van verhoudingen.

De responsduur en tijd tot respons voor reagerende patiënten zullen worden beoordeeld met behulp van geschikte beschrijvende statistieken. De evaluatie van de progressievrije en totale overleving zal worden uitgevoerd met behulp van de Kaplan-Meier-techniek bij een follow-up van 1 jaar. In het geval van progressievrije overleving, zullen patiënten bij wie de ziekte niet is gevorderd, worden gecensureerd op de datum waarop voor het laatst bekend is dat ze in leven zijn. Evenzo censureert de analyse van de algehele overleving patiënten die verloren zijn gegaan voor follow-up of die in leven bleven op de datum waarop voor het laatst bekend was dat ze in leven waren.

Voor elke KvL-dimensie zullen veranderingen in scores in de loop van de tijd worden vergeleken tussen behandelingsarmen door middel van geschikte grafische weergave of beschrijvende statistieken.

Er is geen tussentijdse analyse gepland voor deze gerandomiseerde fase II-studie.

14. ETHISCHE OVERWEGINGEN

14.1 IRB/Ethische commissie

Voordat de studie wordt gestart, wordt het protocol ter beoordeling en goedkeuring voorgelegd aan het ziekenhuis en de onderzoeks- en ethische commissie van het ministerie van Volksgezondheid of een gelijkwaardige groep. Goedkeuring van het protocol en geïnformeerde toestemming moeten worden verkregen.

14.2 Patiëntinformatie

De verantwoordelijke arts zal de patiënt informeren over de achtergrond en huidige kennis van de onderzochte behandeling, met bijzondere aandacht voor bekende activiteit en toxiciteit. De patiënt zal worden geïnformeerd over het onderzoekende karakter van deze behandeling en in het bijzonder over het randomisatieproces dat bij dit onderzoek betrokken is. De patiënt zal worden geïnformeerd over zijn of haar recht om zich op elk moment terug te trekken uit de studie zonder enige boete met betrekking tot de voortzetting van de zorg in deze instelling en door dezelfde artsen als hij kiest. Voorafgaand aan de opbouw ondertekenen alle patiënten een schriftelijk, geïnformeerd toestemmingsformulier.

14.3 Geïnformeerde toestemming

Geïnformeerde toestemming moet voldoen aan de vereisten van de laatste herziening van de Verklaring van Helsinki en alle toepasselijke regelgeving en richtlijnen zoals de Good Clinical Practice (Singapore).

Het onderzoek wordt aan elke kandidaat-kandidaat volledig uitgelegd en de proefpersoon moet toestemming geven door het toestemmingsformulier te ondertekenen en te dateren.

Er moet toestemming worden verkregen voordat er protocollaire procedures worden uitgevoerd, inclusief procedures die geen deel uitmaken van de normale patiëntenzorg.

Plasma dFdC- en dFdU-niveaus

Er wordt tien milliliter bloed afgenomen op 0 uur (basislijn), 10 minuten, 30 minuten, 10 minuten voor het einde van de infusie en 30 minuten, 1 uur, 2 uur na het einde van de infusie. Het bloed wordt afgenomen in buisjes van 10 ml (groene dop) die heparine en 5 micromol tetrahydrouridine bevatten. De buisjes worden vervolgens 15 minuten gecentrifugeerd bij 3300 rpm en het supernatant plasma wordt vervolgens overgebracht naar gewone buisjes (rode bovenkant) voor onmiddellijke opslag bij -80oC. Monsters worden gelabeld met de naam van de patiënt, het ID-nummer, de datum, het exacte tijdstip van het monster en het protocolnummer. Een farmacokinetische vorm zal de plasmamonsters vergezellen naar het farmacologielaboratorium van de afdeling Farmacologie, National University of Singapore, c/o Prof Lee How Sung.

DFdC- en dFdU-niveaus in plasma zullen worden gemeten met behulp van omgekeerde fase HPLC, zoals beschreven door Grunewald (22). In het kort wordt 20 microl tot 50 microl plasma geïnjecteerd op een C18 mBondapak analytische kolom (Waters Associates, Inc.). De componenten worden gescheiden met een mobiele fase die bestaat uit een lineaire gradiënt van 30 minuten, beginnend met 100% oplossing A (0,5 M ammoniumacetaat, pH = 6,8) en eindigend met 60% oplossing B (50% methanol in gedeïoniseerd water). De stroomsnelheid is 1,5 ml/min. Detectiegolflengten zijn respectievelijk 275 nm en 262 nm voor dFdC en dFdU.

16.2 Intracellulaire dFdCTP-niveaus

Er zullen bloedmonsters worden afgenomen om intracellulaire dFdCTP te testen. Slechts 3 monsters per patiënt, verkregen 10 minuten na de start en 10 minuten voor het einde van de infusie van gemcitabine, en één tijdens de infusie, zullen worden getest op dFdCTP.

Plasma wordt eerst gescheiden van het bloed door gedurende 20 minuten te centrifugeren bij 3300 rpm. Mononucleaire cellen worden vervolgens geïsoleerd door Ficoll-Hypaque dichtheidsgradiëntcentrifugatie en deoxyribonucleosidetrifosfaten worden geëxtraheerd met 0,4 NHClO4, en het in zuur onoplosbare materiaal wordt verwijderd door centrifugatie. Het supernatans wordt vervolgens zorgvuldig geneutraliseerd tot pH 7 met kaliumhydroxide en het neergeslagen KC104 wordt vervolgens verwijderd door centrifugeren. Vervolgens wordt een ionenuitwisselingsmethode met hogedrukvloeistofchromatografie gebruikt om de dFdCTP te scheiden en te kwantificeren.

17. STUDIADMINISTRATIE

17.1 Drugsverantwoordelijkheid

Voorraad gemcitabine zal door Eli Lilly worden geleverd voor proefdoeleinden, en al deze injectieflacons zullen worden afgerekend bij de plaatselijke apotheek.

17.2 Bijhouden van patiëntendossiers

CTRG klinische rapportformulieren zullen worden gebruikt om gegevens voor deze studie vast te leggen. Alle klinische rapportformulieren voor patiënten worden gefaxt naar het CTRG-kantoor (+65 777-5545). Een kopie van het rapportformulier voor geschiktheid van elke patiënt, het rapportformulier voor randomisatie (voor fase II), het studieschema, de toestemmingsformulieren, de laboratorium- en radiologische rapporten en de beoordeling van de kwaliteit van leven worden bewaard in het CTRG-kantoor. Alle dossiers worden bewaard gedurende een periode van 6 jaar na de datum van afsluiting van het onderzoek volgens de Singapore GCP-richtlijnen