Fas I/II-studie av infusionsgemcitabin i kombination med karboplatin vid kemonaivt icke-småcelligt karcinom

Mål för studien:

1. för att jämföra svarsfrekvensen för karboplatin och konstanthastighetsinfusion av gemcitabin med svarsfrekvensen för gemcitabin som ges i standardinfusionen på 30 minuter
2. för att jämföra toxicitetsupplevelsen i båda armarna
3. Att jämföra tiden till progression i båda studiearmarna och total överlevnad

4. För att jämföra livskvaliteten på båda studiearmarna med EORTC QLQ-C30 och QLQ-LC13.

   Inklusionskriterier

   • Histologiskt eller cytologiskt bekräftad NSCLC.
   • Steg IIIB olämplig för radikal strålning (t.ex. med cytologiskt bevisad malign effusion) eller stadium IV-sjukdom enligt definitionen av AJCC-kriterierna (se bilaga 1).
   • Karnofsky prestandastatus 70 % eller högre (se bilaga 2).
   • Förekomst av minst en tvådimensionellt eller endimensionellt mätbar, icke-CNS, indikatorskada definierad genom radiologisk studie eller fysisk undersökning.
   • Ingen tidigare kemoterapi för avancerad sjukdom. Tidigare neoadjuvant eller adjuvant kemoterapi, eller kemoterapi som ges samtidigt med strålbehandling för icke-metastaserande sjukdom, är tillåten om den sista dosen gavs 6 månader eller mer innan studiestart.
   • Patienter med återkommande sjukdom efter primär kirurgi och/eller strålbehandling kommer att vara berättigade.
   • För patienter med tidigare strålbehandling får indikatorskadan/-erna inte ligga inom tidigare strålningsfält. Den sista strålbehandlingsdosen bör vara minst 3 veckor innan studiestart. Den totala strålbehandlingen som erhålls bör inte vara mer än 30 % av benmärgen.
   • Kriterier för screeninglaboratorium:

   Antal vita blodkroppar > 3500/mikrol Neutrofiler > 2000/mikrol Trombocytantal > 100 000/mikrol Hemoglobin > 9 g/dl (transfusion tillåten)

   Serumkreatinin < 133 mikromol/l, eller kreatininclearance > 30 ml/min, baserat på Cockcrofts formel (se avsnitt 5.1.1)

   Bilirubin < 1,5 x övre normalgränsen ALAT/ASAT < 2 x övre normalgränsen om levermetastaser saknas < 5 x övre normalgränsen om levermetastaser förekommer

   • 18 år och uppåt.
   • Förväntad livslängd > 3 månader.
   • Skriftligt informerat samtycke.

   4.2 Uteslutningskriterier

   Följande villkor kommer att göra patienter inte kvalificerade att delta i denna studie:

   • Patienter med endast evaluerbar sjukdom.
   • Aktiv okontrollerad infektion.
   • Gravida eller ammande kvinnor.
   • Kvinnor i fertil ålder som är ovilliga att undvika graviditet under hela studien.
   • Förekomst av underliggande medicinska tillstånd som enligt utredarnas uppfattning skulle göra patienten olämplig för behandling.
   • Samtidiga maligniteter eller tidigare maligniteter andra än NSCLC under de senaste 5 åren, med undantag för adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, karcinom-in-situ i livmoderhalsen eller låggradig prostatacancer i stadium A.
   • Patienter med CNS och/eller leptomeningeala metastaser; såvida de inte är asymtomatiska och inte får kortikosteroidbehandling.

   4.3 Inklusions- och uteslutningskriterier för fas I-patienter

   Uteslutningskriterierna är desamma som ovan.

   Inklusionskriterierna är desamma som ovan förutom för följande grupper av patienter, som är tillåtna i fas I-studien:

   • Patienter med endast evaluerbar sjukdom (utan mätbara lesioner).
   • Patienter med en (och endast en) linje av kemoterapi för avancerad NSCLC, exklusive patienter som tidigare fått platinium och/eller gemcitabin.
   • Patienter med indikatorlesioner i tidigare strålfält.

   Mätbarhet av indikatorlesioner

   • Mätbar: Lesionen kan mätas noggrant i minst en dimension (längsta diameter som ska registreras) som > 20 mm med konventionella tekniker eller som > 10 mm med spiral-CT-skanning.
   • Ej mätbara: Alla andra lesioner inklusive små lesioner (längsta diameter <20 mm med konventionell teknik eller < 10 mm med spiral CT-skanning) och verkligt icke-mätbara lesioner. Lesioner som anses vara verkligt icke-mätbara inkluderar följande: benskador, leptomeningeal sjukdom, ascites, pleural/cutis/pulmonis, bukmassor som inte bekräftas och följs av avbildningstekniker och cystiska lesioner.
   • Målskador: Alla mätbara lesioner upp till maximalt 5 lesioner per organ och totalt 10 lesioner representativa för alla inblandade organ bör identifieras som mållesioner och registreras och mätas vid baslinjen. Målskada bör väljas på grundval av deras storlek (skadan med den längsta diametern) och deras lämplighet för noggranna mätningar (antingen genom avbildningsteknik eller kliniskt). En summa av den längsta diametern (LD) för alla målskador kommer att beräknas och rapporteras som baslinjesumman LD. Baslinjesumman LD används som referens för att karakterisera det objektiva tumörsvaret. Om det finns > 10 mätbara lesioner kommer de som inte valts ut som mållesioner att betraktas tillsammans med icke-mätbar sjukdom som icke-mållesioner.
   • Icke-målskador: Alla icke-mätbara lesioner (eller sjukdomsställen) plus eventuella mätbara lesioner utöver de 10 listade som mållesioner. Mätningar krävs inte men dessa lesioner bör noteras vid baslinjen och bör följas som "närvarande" eller "frånvarande".
   • Varje tumörmätning som enbart bygger på fysisk undersökning bör verifieras av en andra läkare.
   • Samma diagnostiska avbildningsmetod måste användas under hela studien för att utvärdera lesionerna.

5. BEHANDLINGSPLAN

   5.1 Fas I-studie

   5.1.1 Karboplatin

   Startdosen av karboplatin ges i en fast dos vid en mål-AUC på 5 under 1 timme på dag 1 i båda armarna av studien. Karboplatin kommer att ges före gemcitabin till alla patienter. Dosen upprepas var 21:e dag och kommer att beräknas med Calvert-formeln:

   Dos av karboplatin (mg) = [beräknad glomerulär filtrationshastighet (GFR) + 25] x 5

   GFR kommer att beräknas enligt Cockroft-Gaults formel:

   GFR (ml/min) = (140 - ålder) x kroppsvikt (i kg) / 0,81 x serumkreatinin (mikromol/l)

   För kvinnor är korrektionsfaktorn 0,85 (x beräknad GFR)

   5.1.2 Infusionsgemcitabin

   Infusionsgemcitabin ges med en konstant hastighet av 10 mg/m2 per minut till alla patienter dag 1 och 8, cykeln upprepas var 21:e dag. Dosökning uppnås genom att öka infusionstiden. Den totala dosen av gemcitabin rekonstitueras i 500 ml normal koksaltlösning och infunderas genom en perifer eller central venlinje.

   5.2.1 Behandlingskurser

   Innan behandlingen påbörjas kommer kvalificerade patienter att randomiseras till gemcitabin som ges antingen i den korta standardinfusionen på 30 minuter eller förlängd infusion med konstant hastighet under den varaktighet som bestäms i fas I-studien. Alla patienter i båda armarna kommer att få karboplatin i en dos på AUC 5 under 1 timme.

   Standardarm

   Karboplatin AUC på 5 över 1 timme, dag 1, följt av Gemcitabin 1000 mg/m2 under 30 minuter, dag 1 och 8 Cykeln upprepas var 21:e dag

   Studiearm

   Karboplatin AUC på 5 över 1 timme, dag 1, följt av Gemcitabin 10 mg/m2/min vid MTD, dag 1 och 8 Cykeln upprepas var 21:e dag

   Stödjande behandling

   • Alla patienter bör få förmedicinering för att förhindra illamående och kräkningar enligt lokal policy.
   • Inga profylaktiska tillväxtfaktorer är tillåtna.
   • Tillväxtfaktor är endast tillåten i räddningsinställningen, t.ex. förlängd grad 4 neutropeni i mer än 7 dagar, eller för febril neutropeni.

   5.2.2 Dosering i cykel 2 och efterföljande cykler

   Nästa behandlingscykel börjar enligt schemat

   • Det finns inga tecken på tumörprogression

   • Neutrofiler ~ 2 x 109/L
   • Blodplättar ~ 100 000 x 109/l
   • Avsaknad av icke-hematologisk toxicitet av grad 2 eller högre

   5.2.3 Dosändringar

   5.2.3.1 Allmänna regler

   • Ingen dosökning inom patienten är tillåten.
   • En patient som behöver en dosreduktion kommer inte att vara berättigad till någon dosökning under resten av studien.
   • Behandlingen kan skjutas upp till dag 35 för att ge en patient tillräckligt med tid för att återhämta sig från behandlingsrelaterad toxicitet. Varje patient som inte kan fortsätta till nästa cykel dag 35 kommer att avbrytas från studien.

   5.2.3.2 Dosändringar baserade på hematologisk toxicitet

   Justering baserad på dag 8 antal Trombocyter (x 109/l) ANC (x 109/l) Åtgärd > 75 och > 1,0 Fortsätt med dag 8 dos > 75 och 0,5 - 1,0 Fortsätt med reducerad dos 50 - 75 och ~ 0,5 Fortsätt med reducerad dos dos < 50 och/eller < 0,5 Utelämna dos När dos dag 8 reduceras kommer samma reducerade dos att användas för följande cykel.

   När dos dag 8 utelämnas är cykeln avslutad, och nästa cykel kommer att schemaläggas till dag 22, med dosreduktion.

   Dosjustering baserat på bottental Trombocyter (x 109/l) ANC (x 109/l) Åtgärd ~ 25 utan blödning och ~ 0,5 eller < 0,5 under < 7 dagar Ingen förändring < 25 eller < 50 med blödning och/eller < 0,5 i > 7 dagar Dosreduktion (se nedan) Alla och < 0,5 och feber Dosminskning Återfall av något av ovanstående efter 2 dosreduktioner Utanför studien

   Justering baserat på antal dag 22 Trombocyter (x 109/l) ANC (x 109/l) Åtgärd

   ~ 100 och > 2,0 Fortsätt med nästa cykel < 100 och/eller < 2,0 Fördröjning 1 vecka Maximal fördröjning på 2 veckor (nästa cykel måste börja dag 35 för att fortsätta studera)

   Dosreduktionsschema Första minskning Andra minskning Tredje minskning Karboplatin AUC 4,5 AUC 4,0 Avstudie Gemcitabin (standardarm) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50%) Utanför studie Infusions Gemcitabin 75 % av fas II-durationen 50 % av tidigare infusionslängd Av studie

   5.2.3.3 Dosändringar för icke-hematologisk toxicitet

   All icke-hematologisk toxicitet av grad 3 eller 4, förutom illamående och kräkningar och trötthet och reversibel transaminit, kommer att göra att patienten inte studeras.

   Icke-hematologisk toxicitet måste vara mindre än grad 2 innan man fortsätter till nästa cykel. Om de är högre än grad 2 försenas behandlingen med 1 vecka. Behandlingen kan skjutas upp i högst 2 veckor.

   5.2.4 Behandlingens varaktighet

   Patienter som svarar kommer att få upp till sex cykler av kemoterapi.

   Efter avslutad behandling eller utsättning kan patienter fortsätta att få ytterligare behandling efter läkares bedömning.

   Screening utvärderingar

   Följande screeningundersökningar måste utföras inom 28 dagar från dag 1 i cykel 1:

   • Komplett stadieindelning och dokumentation av tumörstatus - baslinjeröntgen thorax, CT-thorax, buk-, hjärn- och benskanning om det är kliniskt indicerat.

   Följande screeningutvärderingar och undersökningar måste utföras inom 14 dagar efter den första terapidosen och inkluderar följande:

   • Samtycke

   • Komplett medicinsk historia, inkludera detaljer om symtom, tidigare behandlingar, eventuell kvarvarande toxicitet, samtidiga medicinska tillstånd och mediciner

   • Fysiska undersökningar, inklusive dokumentation av alla palpabla lesioner, vitala tecken, kroppsvikt och längd samt KPS.

   • Dokumentation av indikatorlesion(er) för att inkludera datum för bedömning, beskrivning av lesionsställe, dimensioner och typ av diagnostisk studie för att följa lesionen. Samma diagnostiska metod måste användas under hela studien för att utvärdera en lesion.

   Följande tester måste utföras inom 7 dagar efter den första behandlingen och inkluderar följande:

   • Fullt blodvärde
   • Serumelektrolyter och leverenzymer, totalt kalcium och magnesium
   • Serumgraviditetstest, om tillämpligt
   • Oljesticksurinanalys - om mätstickan är positiv för protein eller blod krävs en fullständig mikroskopisk undersökning

   8.3 Utvärdering under behandlingen

   Före dag 1 i varje cykel

   • Anamnes och fysisk undersökning

   • Bedöma och registrera toxiciteter från tidigare kurser. Tilldela lämpliga toxicitetsgrader (se bilaga 4).

   • Registrera alla mediciner som tagits sedan den senaste cykeln.

   • Viktmätning för omräkning av kroppsyta och kreatininclearance

   • Bedömning av symtom på sjukdom (QoL-enkät bör ges och fyllas i av patienten före bedömning av utredaren).

   • Bedömning av prestationsstatus
   • Fullt blodvärde, elektrolyter och leverenzymer (om nivåerna på dag 15 är onormala).
   • Urinstickaanalys, om baslinjeresultatet är onormalt
   • Kliniska tumörmätningar bör erhållas före varje behandlingscykel
   • Radiografiska tumörmätningar bör göras efter varannan behandlingscykel.
   • Ändra dosen av nästa cykel om nödvändigt (se avsnitt 5.2.3).

   Dag 8 bedömning

   • Fullt blodvärde

   Dag 15 bedömning

   • Fullt blodvärde, elektrolyter och leverenzymer

   8.4 Utvärdering av svar

   Patienterna kommer att kunna utvärderas för svar efter 2 behandlingscykler. Kliniska tumörmätningar bör utföras före varje behandlingscykel. Radiografiska tumörmätningar bör göras efter varannan behandlingscykel.

   Om en patient uppfyller svarskriterierna (se avsnitt 7) för CR, PR eller SD för första gången kommer ytterligare en klinisk och radiografisk tumörbedömning att göras 4 eller fler veckor senare för att dokumentera att svaret har varat i minst 4 veckor.

   Klinisk tumörbedömning efter varje cykel och radiografiskt tumörsvar efter varannan cykel kommer att fortsätta tills behandlingen är avslutad eller patienten drar tillbaka.

   8.5 Uppföljning efter behandlingen

   Patienter som svarar kommer att granskas varannan månad efter avslutad kemoterapi. Klinisk tumörbedömning kommer att utföras 2 månader. Radiografisk tumörbedömning kommer att göras var fjärde månad. Dessa kommer att fortsätta tills sjukdomsprogression har dokumenterats.

   Patienter som aldrig fått något svar och patienter med sjukdomsprogression efter ett tidigare dokumenterat svar kommer att följas var tredje månad för överlevnadsdata.

9. SLUTFÖRANDE AV BEHANDLING OCH UTSÄTTNING

En patient kommer att anses ha avslutat behandlingen om:

• Patienten har genomgått 6 behandlingscykler.
• Patienten har en bekräftad CR eller bekräftad PR och fått minst 4 behandlingscykler och utredaren anser inte att ytterligare behandling är indicerad.
• Patienten bibehöll en status SD i minst 8 veckor under behandling och fick minst 2 behandlingscykler.
• Patienten har PD efter att ha avslutat minst en hel behandlingskur.
• En patient tas bort från studien på grund av oacceptabel toxicitet.

Patienter kan dras tillbaka från behandlingen av följande skäl:

• Skadlig upplevelse, inklusive interkurrent sjukdom eller oacceptabel toxicitet.
• Om den behandlande läkaren anser att ett byte av terapi skulle vara i patientens bästa intresse.
• Protokollbrott (inklusive bristande efterlevnad).
• Patient tillbakadragande på hans/hennes begäran, av andra skäl än de ovan.
• Förlorade till uppföljning.

Alla patienter kommer att följas för sjukdomsstatus och överlevnad fram till döden. 10. BEDÖMNING AV LIVSKVALITET (QoL).

Det är väsentligt att förklara för patienten att kvalitetsbedömningen är en viktig del av prövningen och att alla avsnitt ska besvaras även om patienten anser att de är irrelevanta. Det bör betonas att ifyllandet av dessa formulär hjälper läkare att ta reda på mer om behandlingens effekter på patienternas välbefinnande.

En annan namngiven kontaktperson än den ansvariga läkaren som hanterar patienten i samband med prövningen måste utses för att ta ansvar för administration, insamling och kontroll av det ifyllda EORTC QLQ-C30 och QLQ-LC13 frågeformuläret. Frågeformuläret måste besvaras innan samråd med läkaren, enligt EORTC:s riktlinjer för bedömning av QoL. De bör kontrolleras för att säkerställa att alla frågor har besvarats; vid behov gå tillbaka till patienten omedelbart och be honom eller henne att fylla i eventuella saknade föremål. Om en bedömning missas på grund av administrativt misslyckande ska patienten kontaktas per telefon eller brev och en överenskommelse bör göras så att frågeformuläret besvaras inom en vecka efter den planerade bedömningen.

Frågeformuläret kan fyllas i av patienten om han/hon kan läsa och förstå språket i frågeformuläret. Annars bör den namngivna personen för att administrera QoL läsa upp frågorna som skrivna, på det språk som patienten förstår, och registrera svaret på varje fråga utan att påverka hans/hennes svar. Leveranssättet bör noteras i frågeformuläret.

11. RANDOMISERINGSPROCEDUR

Studiedeltagare kommer att slumpmässigt tilldelas för att få antingen gemcitabin givet i den konventionella 30 minuters infusionen, eller utdragen infusion, båda i kombination med karboplatin.

11.1 Stratifiering

Stratifierad randomisering kommer att utföras med hjälp av minimeringsmetoden baserad på följande faktorer:

(i) Centrum (National University Hospital, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH International Medical Centre) (ii) Karnofskys prestationsstatus (90 - 100 % vs 70 - 80 %) (iii) Sjukdomsstadium (IIIB vs IV)

11.2 Registrering

Patienterna kommer att delta i prövningen genom ett telefonsamtal till National Medical Research Council (NMRC) Clinical Trials & Epidemiology Research Unit (CTERU), Singapore (+65 220-1292) mellan 0830 till 1730 timmar måndag till fredag, och 0830 till 1230 timmar lördag (singaporetid), eller per fax (+65 220-1485), där det anges att patienten ska ingå i CTRG L08- eller SQLU02-prövningen.

Informerat skriftligt medgivande för inträde i studien bör erhållas före randomisering. Alla behörighetskriterier och samtyckesformulär kommer att kontrolleras, och stratifieringsfaktorerna anges innan behandlingen tilldelas. Patienten kommer att randomiseras till lång infusionsgemcitabin (L) eller 30 minuters kort infusionsgemcitabin (S), och tilldelas ett försöksnummer. Designen kommer att innebära lika tilldelning av patienter till de två behandlingarna. Bekräftelsefax kommer att skickas till utredaren.

12. STATISTISKA ÖVERVÄGANDEN

Beräkningen av urvalsstorleken utförs baserat på det statistiska urvalsteorikriteriet som beskrivs i Simon et al (62) och Gibbons et al (63). Om man antar en sannolikhet på 90 % för att korrekt välja den bästa behandlingen och förutse en baslinjesvarsfrekvens på 40 %, för att sedan upptäcka en 15 % överlägsenhet av den bästa behandlingen jämfört med den andra, skulle en försöksstorlek på 37 patienter per behandlingsarm krävas. Det totala intjäningsmålet skulle därmed vara 74 patienter.

13. STATISTISKA ANALYSER

Statistisk analys av alla studiens effektmått kommer att utföras på basis av intention-to-treat. I händelse av förlorad uppföljning kommer patienterna fortfarande att inkluderas i analysen under den tid de observeras. Den inneboende jämförbarheten av resultat i denna randomiserade fas II-design med användning av den statistiska urvalsteorin säkerställer att de två behandlingarna kan rangordnas tillförlitligt när stora skillnader erhålls.

Det bästa svaret kommer att användas i analysen av objektivt tumörsvar. Vid biverkning, där flera händelser av samma slag har inträffat hos en patient, kommer endast det maximala betyget att dokumenteras för analysen. Tumörsvarsfrekvensen och toxiciteten mellan behandlingsgrupper kommer att jämföras beskrivande med hjälp av uppskattningar av proportioner.

Svarslängden och tiden till svar för svarande patienter kommer att bedömas med hjälp av lämplig beskrivande statistik. Utvärderingen av progressionsfri och total överlevnad kommer att utföras med Kaplan-Meier-tekniken vid 1-årsuppföljning. Vid progressionsfri överlevnad kommer patienter vars sjukdom inte har fortskridit att censureras vid det datum som senast var vid liv. På liknande sätt censurerar analysen av överlevnadsöverlevnad patienter som gått förlorade för uppföljning eller som förblev vid liv vid det datum som senast visste att de var vid liv.

För varje QoL-dimension kommer förändringar i poäng över tid att jämföras mellan behandlingsarmarna med hjälp av lämplig grafisk representation eller beskrivande statistik.

Ingen interimsanalys är planerad för denna randomiserade fas II-studie.

14. ETISKA ÖVERVÄGANDEN

14.1 IRB/Etisk kommitté

Innan studien påbörjas kommer protokollet att lämnas in för granskning och godkännande av sjukhuset och hälsoministeriets forsknings- och etikkommitté eller motsvarande grupp. Godkännande av protokollet och informerat samtycke måste erhållas.

14.2 Patientinformation

Ansvarig läkare kommer att informera patienten om bakgrunden till och aktuell kunskap om behandlingen som studeras med särskild hänvisning till känd aktivitet och toxicitet. Patienten kommer att få veta om denna behandlings undersökande karaktär och i synnerhet om randomiseringsprocessen som är involverad i denna studie. Patienten kommer att informeras om sin rätt att när som helst dra sig ur studien utan några påföljder med avseende på fortsatt vård vid denna institution och av samma läkare som han väljer. Innan ackumulering sker kommer alla patienter att underteckna ett skriftligt informerat samtyckesformulär.

14.3 Informerat samtycke

Informerat samtycke bör uppfylla kraven i den senaste revideringen av Helsingforsdeklarationen och alla tillämpliga bestämmelser och riktlinjer såsom Good Clinical Practice (Singapore).

Studien kommer att förklaras fullständigt för varje potentiell kandidat och försökspersonen måste ge sitt samtycke genom att underteckna och datera samtyckesformuläret.

Samtycke måste inhämtas innan några procedurer som krävs enligt protokoll utförs, inklusive ingrepp som inte ingår i normal patientvård.

Plasma dFdC och dFdU nivåer

Tio milliliter blod kommer att tas ut vid 0 timmar (baslinje), 10 minuter, 30 minuter, 10 minuter före slutet av infusionen och 30 minuter, 1 timme, 2 timmar efter slutet av infusionen. Blodet kommer att dras upp i 10 ml rör (gröna toppar) som innehåller heparin och 5 mikromol tetrahydrouridin. Rören centrifugeras sedan vid 3300 rpm i 15 minuter och supernatantplasman överförs sedan till vanliga rör (röd topp) för omedelbar lagring vid -80oC. Proverna kommer att märkas med patientens namn, ID-nummer, datum, exakt tid för provet och protokollnummer. En farmakokinetisk blankett kommer att följa med plasmaproverna till farmakologiska laboratoriet vid Department of Pharmacology, National University of Singapore, c/o Prof Lee How Sung.

DFdC- och dFdU-nivåer i plasma kommer att mätas med omvänd fas HPLC, som beskrivs av Grunewald (22). Kortfattat injiceras 20 mikrol till 50 mikrol plasma på en C18 mBondapak analytisk kolonn (Waters Associates, Inc.). Komponenter kommer att separeras med en mobil fas bestående av en 30 minuters linjär gradient som börjar med 100 % lösning A (0,5 M ammoniumacetat, pH = 6,8) och slutar med 60 % lösning B (50 % metanol i avjoniserat vatten). Flödeshastigheten är 1,5 ml/min. Detektionsvåglängder är 275 nm och 262 nm för dFdC respektive dFdU.

16.2 Intracellulära dFdCTP-nivåer

Blodprover kommer att samlas in för att analysera intracellulärt dFdCTP. Endast 3 prover per patient, erhållna 10 minuter efter starten och 10 minuter före slutet av infusionen av gemcitabin, och ett i mitten av infusionen, kommer att analyseras för dFdCTP.

Plasma separeras först från blodet genom centrifugering vid 3300 rpm under 20 minuter. Mononukleära celler isoleras sedan genom Ficoll-Hypaque densitetsgradientcentrifugering och deoxiribonukleosidtrifosfater extraheras med 0,4 NHClO4 och det syraolösliga materialet avlägsnas genom centrifugering. Supernatanten neutraliseras sedan försiktigt till pH 7 med kaliumhydroxid, och den utfällda KClO4 avlägsnas sedan genom centrifugering. En högpresterande vätskekromatografimetod med jonbyte används sedan för att separera och kvantifiera dFdCTP.

17. STUDIADMINISTRATION

17.1 Narkotikaansvar

Lager av gemcitabin kommer att tillhandahållas av Eli Lilly för försöksändamål, och alla dessa flaskor kommer att redovisas på platsapoteket.

17.2 Underhåll av patientjournaler

CTRG kliniska rapportformulär kommer att användas för att registrera data för denna studie. Alla formulär för patientrapporter kommer att faxas till CTRG-kontoret (+65 777-5545). En kopia av varje patientbehörighetsrapportformulär, randomiseringsrapportformulär (för fas II), studieschema, samtyckesformulär, laboratorie- och radiologiska rapporter och bedömning av QoL kommer att förvaras på CTRG-kontoret. Alla register kommer att bevaras under en period av 6 år efter datumet för studiens stängning enligt Singapore GCP-riktlinjer