Испытание фазы I/II инфузионного гемцитабина в комбинации с карбоплатином при химиотерапии немелкоклеточной карциномы

Цели обучения:

1. для сравнения скорости ответа на карбоплатин и гемцитабина при постоянной скорости инфузии с частотой ответа на гемцитабин при стандартной 30-минутной инфузии
2. сравнить опыт токсичности в обеих руках
3. Сравнить время до прогрессирования в обеих группах исследования и общую выживаемость.

4. Сравнить качество жизни в обеих исследуемых группах с использованием EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13.

   Критерии включения

   • Гистологически или цитологически подтвержденный НМРЛ.
   • Стадия IIIB не подходит для радикального облучения (напр. с цитологически подтвержденным злокачественным выпотом) или стадией IV заболевания, как определено критериями AJCC (см. Приложение 1).
   • Состояние работоспособности по Карновскому 70% и выше (см. приложение 2).
   • Наличие по крайней мере одного двумерного или одномерного измеримого, не относящегося к ЦНС, индикаторного поражения, определенного рентгенологическим исследованием или физикальным обследованием.
   • Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу распространенного заболевания. Предварительная неоадъювантная или адъювантная химиотерапия или химиотерапия, проводимая одновременно с лучевой терапией при неметастатическом заболевании, допускается, если последняя доза была введена за 6 месяцев или более до включения в исследование.
   • Пациенты с рецидивом заболевания после первичной операции и/или лучевой терапии будут иметь право на участие.
   • Для пациентов с предыдущей лучевой терапией индикаторное поражение (я) не должно находиться в поле предыдущего облучения. Последняя доза лучевой терапии должна быть введена не менее чем за 3 недели до включения в исследование. Суммарная лучевая терапия не должна превышать 30% костного мозга.
   • Лабораторные критерии скрининга:

   Количество лейкоцитов > 3500/мкл Нейтрофилы > 2000/мкл Количество тромбоцитов > 100 000/мкл Гемоглобин > 9 г/дл (разрешено переливание)

   Креатинин сыворотки < 133 мкмоль/л или клиренс креатинина > 30 мл/мин по формуле Кокрофта (см. раздел 5.1.1)

   Билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы АЛТ/АСТ < 2 x верхняя граница нормы при отсутствии метастазов в печени < 5 x верхняя граница нормы при наличии метастазов в печени

   • Возраст от 18 лет и старше.
   • Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев.
   • Письменное информированное согласие.

   4.2 Критерии исключения

   Следующие условия лишают пациентов права участвовать в этом исследовании:

   • Пациенты только с оцениваемым заболеванием.
   • Активная неконтролируемая инфекция.
   • Беременные или кормящие женщины.
   • Женщины детородного возраста, не желающие избегать беременности на время исследования.
   • Наличие каких-либо сопутствующих заболеваний, которые, по мнению следователей, делают пациента непригодным для лечения.
   • Сопутствующие злокачественные новообразования или предшествующие злокачественные новообразования, отличные от НМРЛ, в течение последних 5 лет, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака in situ шейки матки или рака предстательной железы стадии А низкой степени злокачественности.
   • Пациенты с ЦНС и/или лептоменингеальными метастазами; за исключением случаев бессимптомного течения и отсутствия терапии кортикостероидами.

   4.3 Критерии включения и исключения для пациентов фазы I

   Критерии исключения те же, что и выше.

   Критерии включения такие же, как и выше, за исключением следующих групп пациентов, допущенных к участию в исследовании I фазы:

   • Только пациенты с поддающимся оценке заболеванием (без измеримых поражений).
   • Пациенты с одной (и только одной) линией химиотерапии распространенного НМРЛ, за исключением пациентов, ранее получавших платиний и/или гемцитабин.
   • Пациенты с индикаторными поражениями в предыдущем поле облучения.

   Измеримость индикаторных поражений

   • Поддающийся измерению: поражение может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр) как > 20 мм с помощью обычных методов или > 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.
   • Не поддающиеся измерению: все другие поражения, включая небольшие поражения (наибольший диаметр <20 мм при использовании обычных методов или <10 мм при спиральной КТ) и действительно не поддающиеся измерению поражения. Поражения, которые считаются действительно не поддающимися измерению, включают следующее: поражения костей, лептоменингеальное заболевание, асцит, плевральные/кутисные/пульмональные образования, образования в брюшной полости, которые не подтверждены методами визуализации, и кистозные поражения.
   • Целевые поражения: все поддающиеся измерению поражения до максимум 5 поражений на орган и 10 поражений в целом, репрезентативных для всех пораженных органов, должны быть идентифицированы как целевые поражения, зарегистрированы и измерены на исходном уровне. Целевые поражения следует выбирать на основе их размера (поражение с наибольшим диаметром) и их пригодности для точных измерений (либо методами визуализации, либо клинически). Будет рассчитана сумма наибольшего диаметра (LD) для всех пораженных участков-мишеней и указана как исходная сумма LD. Исходная сумма LD используется в качестве эталона, с помощью которого можно охарактеризовать объективный ответ опухоли. Если имеется > 10 поддающихся измерению поражений, те из них, которые не выбраны в качестве целевых поражений, будут рассматриваться вместе с неизмеримым заболеванием как нецелевые поражения.
   • Нецелевые поражения: все неизмеримые поражения (или очаги заболевания) плюс любые поддающиеся измерению поражения сверх 10, перечисленных как целевые поражения. Измерения не требуются, но эти поражения должны быть отмечены на исходном уровне и должны сопровождаться как «присутствующие» или «отсутствующие».
   • Любое измерение опухоли, основанное исключительно на физическом осмотре, должно быть проверено вторым врачом.
   • Один и тот же метод диагностической визуализации должен использоваться на протяжении всего исследования для оценки поражений.

5. ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ

   5.1 Фаза I исследования

   5.1.1 Карбоплатин

   Начальная доза карбоплатина вводится в фиксированной дозе при целевой AUC 5 в течение 1 часа в день 1 в обеих группах исследования. Карбоплатин будет назначаться перед гемцитабином всем пациентам. Дозу повторяют каждые 21 день и рассчитывают по формуле Калверта:

   Доза карбоплатина (мг) = [расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) + 25] x 5

   СКФ будет рассчитываться по формуле Кокрофта-Голта:

   СКФ (мл/мин) = (140 - возраст) х масса тела (в кг) / 0,81 х сывороточный креатинин (микромоль/л)

   Для женщин поправочный коэффициент составляет 0,85 (x расчетная СКФ).

   5.1.2 Инфузионный гемцитабин

   Инфузионный гемцитабин вводят с постоянной скоростью 10 мг/м2 в минуту всем пациентам в 1-й и 8-й дни, цикл повторяют каждые 21 день. Эскалация дозы достигается за счет увеличения продолжительности инфузии. Общая доза гемцитабина восстанавливается в 500 мл физиологического раствора и вводится через периферическую или центральную венозную вену.

   5.2.1 Курсы лечения

   Перед началом лечения подходящие пациенты будут рандомизированы для получения гемцитабина либо в виде стандартной короткой 30-минутной инфузии, либо в виде пролонгированной инфузии с постоянной скоростью в течение продолжительности, определенной в исследовании фазы I. Все пациенты в обеих группах будут получать карбоплатин в дозе AUC 5 в течение 1 часа.

   Стандартная рука

   Карбоплатин AUC 5 в течение 1 часа, 1-й день, затем гемцитабин 1000 мг/м2 в течение 30 мин, 1-й и 8-й дни. Цикл повторяют каждые 21 день.

   Учебная рука

   AUC карбоплатина 5 за 1 час, 1-й день, затем гемцитабин 10 мг/м2/мин в МПД, 1-й и 8-й дни. Цикл повторяют каждые 21 день.

   Поддерживающее лечение

   • Все пациенты должны получать премедикаменты для предотвращения тошноты и рвоты в соответствии с местными правилами.
   • Использование профилактических факторов роста не допускается.
   • Фактор роста допускается только в условиях реанимации, например. пролонгированная нейтропения 4 степени в течение более 7 дней или при фебрильной нейтропении.

   5.2.2 Дозирование в цикле 2 и последующих циклах

   Следующий цикл лечения начнется по графику, обеспечивающему

   • Нет признаков прогрессирования опухоли

   • Нейтрофилы ~ 2 х 109/л
   • Тромбоциты ~ 100 000 х 109/л
   • Отсутствие негематологической токсичности 2 степени или выше

   5.2.3 Изменение дозы

   5.2.3.1 Общие правила

   • Повышение дозы внутри пациента не допускается.
   • Любой пациент, которому требуется снижение дозы, не имеет права на повышение дозы до конца исследования.
   • Лечение может быть отложено до 35-го дня, чтобы дать пациенту достаточно времени для выздоровления от токсичности, связанной с лечением. Любой пациент, который не сможет перейти к следующему циклу к 35 дню, будет исключен из исследования.

   5.2.3.2 Изменение дозы в зависимости от гематологической токсичности

   Корректировка на основе подсчета на 8-й день Тромбоциты (x 109/л) ANC (x 109/л) Действие > 75 и > 1,0 Приступить к дозе 8-го дня > 75 и 0,5–1,0 Приступить к уменьшенной дозе 50–75 и ~ 0,5 Приступить к уменьшению доза < 50 и/или < 0,5 Пропустить дозу При уменьшении дозы на 8-й день такая же уменьшенная доза будет использоваться для следующего цикла.

   Если пропустить дозу на 8-й день, цикл завершается, и следующий цикл будет назначен на 22-й день с уменьшением дозы.

   Коррекция дозы на основании минимального количества тромбоцитов (x 109/л) ANC (x 109/л) Действие ~ 25 без кровотечения и ~ 0,5 или < 0,5 в течение < 7 дней Без изменений < 25 или < 50 с кровотечением и/или < 0,5 в течение > 7 дней Снижение дозы (см. ниже) Любое и < 0,5 и лихорадка Снижение дозы Повторение любого из вышеперечисленных после 2 снижений дозы Вне исследования

   Корректировка на основе подсчета на 22-й день Тромбоциты (x 109/л) ANC (x 109/л) Действие

   ~ 100 и > 2,0 Приступить к следующему циклу < 100 и/или < 2,0 Задержка 1 неделя Максимальная задержка 2 недели (следующий цикл должен начаться на 35-й день, чтобы продолжить исследование)

   Схема снижения дозы Первое снижение Второе снижение Третье снижение Карбоплатин AUC 4,5 AUC 4,0 Вне исследования Гемцитабин (стандартная группа) 750 мг/м2 (1000 мг/м2 x 75%) 500 мг/м2 (1000 мг/м2 x 50%) Вне исследования Инфузионно Гемцитабин 75% от продолжительности фазы II 50% от продолжительности предыдущей инфузии Вне исследования

   5.2.3.3 Изменение дозы при негематологической токсичности

   Любая негематологическая токсичность 3 или 4 степени, за исключением тошноты, рвоты, утомляемости и обратимого трансаминита, выводит пациента из исследования.

   Перед переходом к следующему циклу негематологическая токсичность должна быть ниже степени 2. Если они выше 2 степени, лечение откладывают на 1 неделю. Лечение может быть отложено максимум на 2 недели.

   5.2.4 Продолжительность лечения

   Реагирующие пациенты получат до шести циклов химиотерапии.

   После завершения лечения или прекращения лечения пациенты могут продолжать получать дальнейшее лечение по усмотрению своего врача.

   Скрининговые оценки

   Следующие скрининговые исследования должны быть выполнены в течение 28 дней с 1-го дня 1-го цикла:

   • Полная постановка и документирование статуса опухоли - исходная рентгенограмма грудной клетки, КТ грудной клетки, брюшной полости, сканирование головного мозга и костей при наличии клинических показаний.

   Следующие скрининговые оценки и исследования должны быть выполнены в течение 14 дней после первой дозы терапии и включают следующее:

   • Согласие

   • Полный медицинский анамнез, включая сведения о симптомах, предшествующем лечении, любой остаточной токсичности, сопутствующих заболеваниях и лекарствах.

   • Физикальное обследование, включая документирование всех пальпируемых поражений, основных показателей жизнедеятельности, массы тела и роста, а также KPS.

   • Документация по индикаторному поражению(ям), включающая дату оценки, описание места поражения, размеры и тип диагностического исследования после поражения. Один и тот же диагностический метод должен использоваться на протяжении всего исследования для оценки поражения.

   Следующие тесты должны быть выполнены в течение 7 дней после первой дозы терапии и включают следующее:

   • Общий анализ крови
   • Электролиты сыворотки и ферменты печени, общий кальций и магний
   • Сывороточный тест на беременность, если применимо
   • Анализ мочи с помощью полоски - если полоска дает положительный результат на белок или кровь, требуется полное микроскопическое исследование.

   8.3 Оценка во время лечения

   До 1-го дня каждого цикла

   • История и медицинский осмотр

   • Оцените и запишите токсичность предыдущего курса. Присвойте соответствующие степени токсичности (см. Приложение 4).

   • Запишите все лекарства, принятые с момента последнего цикла.

   • Измерение веса для повторного расчета площади поверхности тела и клиренса креатинина

   • Оценка симптомов заболевания (анкета QoL должна быть предоставлена ​​и заполнена пациентом до оценки исследователем).

   • Оценка состояния производительности
   • Общий анализ крови, электролиты и печеночные ферменты (если уровни на 15-й день не соответствуют норме).
   • Анализ мочи с помощью тест-полосок, если исходный результат не соответствует норме.
   • Клинические измерения опухоли следует проводить перед каждым циклом лечения.
   • Рентгенологические измерения опухоли следует проводить после каждых 2 циклов лечения.
   • При необходимости измените дозу следующего цикла (см. раздел 5.2.3).

   Оценка 8-го дня

   • Общий анализ крови

   Оценка 15-го дня

   • Общий анализ крови, электролиты и ферменты печени

   8.4 Оценка ответа

   Пациенты будут оценены для ответа после 2 циклов терапии. Клинические измерения опухоли следует проводить перед каждым циклом лечения. Рентгенологические измерения опухоли следует проводить после каждых 2 циклов лечения.

   Если пациент соответствует критериям ответа (см. раздел 7) для CR, PR или SD в первый раз, через 4 или более недель будет проведена еще одна клиническая и радиографическая оценка опухоли, чтобы подтвердить, что ответ длился не менее 4 недель.

   Клиническая оценка опухоли после каждого цикла и рентгенографический ответ опухоли после каждых 2 циклов будут продолжаться до завершения лечения или отказа пациента от лечения.

   8.5 Наблюдение после лечения

   Ответившие пациенты будут осматриваться каждые 2 месяца после завершения химиотерапии. Клиническая оценка опухоли будет проводиться 2 месяца. Рентгенографическая оценка опухоли будет проводиться каждые 4 месяца. Они будут продолжаться до тех пор, пока не будет подтверждено прогрессирование заболевания.

   Пациенты, у которых никогда не было ответа, и пациенты с прогрессированием заболевания после ранее задокументированного ответа будут наблюдаться каждые 3 месяца для получения данных о выживаемости.

9. ЗАВЕРШЕНИЕ ЛЕЧЕНИЯ И ОТМЕНА

Пациент считается завершившим лечение, если:

• Пациент прошел 6 циклов терапии.
• Пациент имеет подтвержденный CR или подтвержденный PR и получил по крайней мере 4 цикла терапии, и исследователь не считает, что дальнейшая терапия показана.
• Пациент сохранял статус SD в течение не менее 8 недель лечения и получил не менее 2 циклов лечения.
• У пациента развивается БП после завершения хотя бы одного полного курса лечения.
• Пациент исключен из исследования из-за неприемлемой токсичности.

Пациенты могут быть отстранены от лечения по следующим причинам:

• Неблагоприятный опыт, включая интеркуррентное заболевание или неприемлемую токсичность.
• Если лечащий врач считает, что изменение терапии будет в интересах пациента.
• Нарушение протокола (в том числе несоблюдение).
• Вывод пациента по его/ее просьбе по причинам, отличным от указанных выше.
• Потерян для продолжения.

За всеми пациентами будут следить за статусом заболевания и выживаемостью до смерти. 10. ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ (QoL)

Важно объяснить пациенту, что оценка качества жизни является важной частью исследования и что следует ответить на все разделы, даже если пациент считает их несущественными. Следует подчеркнуть, что заполнение этих форм помогает врачам больше узнать о влиянии лечения на самочувствие пациентов.

Назначенное контактное лицо, не являющееся ответственным врачом, ведущим пациента в контексте исследования, должно быть назначено, чтобы взять на себя ответственность за администрирование, сбор и проверку заполненных вопросников EORTC QLQ-C30 и QLQ-LC13. Анкета должна быть заполнена до консультации с клиницистом в соответствии с рекомендациями EORTC по оценке качества жизни. Их следует проверить, чтобы убедиться, что на все вопросы даны ответы; если необходимо, немедленно вернитесь к пациенту и попросите его или ее заполнить недостающие пункты. Если оценка пропущена из-за административной ошибки, с пациентом следует связаться по телефону или письмом, и следует договориться о заполнении вопросника в течение недели после запланированной оценки.

Анкета может быть заполнена пациентом, если он/она в состоянии прочитать и понять язык анкеты. В противном случае назначенное лицо, отвечающее за контроль качества жизни, должно зачитывать вопросы в том виде, в котором они написаны, на языке, понятном пациенту, и записывать ответы на каждый вопрос, не нанося ущерба его/ее ответу. Способ доставки должен быть указан в анкете.

11. ПРОЦЕДУРА РАНДОМИЗАЦИИ

Участники исследования будут случайным образом распределены для получения гемцитабина в виде обычной 30-минутной инфузии или длительной инфузии в сочетании с карбоплатином.

11.1 Стратификация

Стратифицированная рандомизация будет проводиться с использованием метода минимизации на основе следующих факторов:

(i) Центр (Национальная университетская больница, Сиднейский онкологический центр, Международный медицинский центр Johns Hopkins-NUH) (ii) Состояние здоровья по Карновскому (90–100 % по сравнению с 70–80 %) (iii) Стадия заболевания (IIIB по сравнению с IV)

11.2 Регистрация

Пациенты будут включены в исследование по телефону в отдел клинических испытаний и эпидемиологических исследований (CTERU) Национального совета медицинских исследований (NMRC), Сингапур (+65 220-1292) с 08:30 до 17:30 с понедельника по пятницу и с 08:30 до 12:30 в субботу (по сингапурскому времени) или по факсу (+65 220-1485), указав, что пациент должен быть включен в исследование CTRG L08 или SQLU02.

Информированное письменное согласие на участие в исследовании должно быть получено до рандомизации. Все критерии приемлемости и форма согласия будут проверены, а факторы стратификации указаны до назначения лечения. Пациент будет рандомизирован на две группы длительной инфузии гемцитабина (L) или 30-минутной короткой инфузии гемцитабина (S), и ему будет присвоен номер испытания. План будет предусматривать равное распределение пациентов для двух видов лечения. Факс подтверждения будет отправлен следователю.

12. СТАТИСТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

Расчет размера выборки осуществляется на основе критерия теории статистического отбора, подробно описанного Саймоном и др. (62) и Гиббонсом и др. (63). Если предположить, что вероятность правильного выбора наилучшего лечения составляет 90 %, а исходный уровень ответа составляет 40 %, то для выявления 15 % превосходства лучшего лечения над другим потребуется исследование с участием 37 пациентов в каждой группе лечения. Таким образом, общая цель набора составит 74 пациента.

13. СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ

Статистический анализ всех конечных точек исследования будет проводиться на основе намерения лечить. В случае потери для последующего наблюдения пациенты по-прежнему будут включены в анализ в течение всего периода наблюдения за ними. Присущая этой рандомизированной фазе II сопоставимость результатов с использованием теории статистического отбора гарантирует, что два метода лечения могут быть надежно ранжированы при получении больших различий.

Наилучший ответ будет использоваться при анализе объективного ответа опухоли. В случае неблагоприятного события, когда у пациента произошло несколько событий одного и того же типа, для анализа будет задокументирована только максимальная степень. Частота ответа опухоли и токсичность между группами лечения будут описательно сравниваться с использованием оценок пропорций.

Продолжительность и время ответа для ответивших пациентов будут оцениваться с использованием соответствующей описательной статистики. Оценка безрецидивной и общей выживаемости будет проводиться с использованием методики Каплана-Мейера при последующем наблюдении в течение 1 года. В случае выживаемости без прогрессирования заболевания пациенты, у которых заболевание не прогрессировало, будут цензурированы на дату последней известной даты их жизни. Точно так же анализ общей выживаемости цензурирует пациентов, выбывших из-под наблюдения или оставшихся в живых на дату, когда в последний раз было известно, что они живы.

Для каждого параметра качества жизни изменения показателей с течением времени будут сравниваться между группами лечения с помощью соответствующего графического представления или описательной статистики.

Для этого рандомизированного исследования фазы II промежуточный анализ не планируется.

14. ЭТИЧЕСКИЕ СООБРАЖЕНИЯ

14.1 ЭСО/комитет по этике

Перед началом исследования протокол будет представлен на рассмотрение и утверждение больницей и комитетом по исследованиям и этике Министерства здравоохранения или аналогичной группой. Необходимо получить одобрение протокола и информированное согласие.

14.2 Информация для пациентов

Ответственный врач проинформирует пациента об истории и текущих знаниях об изучаемом лечении, уделяя особое внимание известной активности и токсичности. Пациенту расскажут о исследовательском характере этого лечения и, в частности, о процессе рандомизации, связанном с этим исследованием. Пациенту будет сообщено о его или ее праве выйти из исследования в любое время без каких-либо штрафных санкций в отношении продолжения лечения в этом учреждении и у тех же врачей, которых он выберет. Перед включением все пациенты подписывают письменную форму информированного согласия.

14.3 Информированное согласие

Информированное согласие должно соответствовать требованиям последней редакции Хельсинкской декларации и любых применимых правил и руководств, таких как Надлежащая клиническая практика (Сингапур).

Исследование будет полностью объяснено каждому потенциальному кандидату, и субъект должен дать согласие, подписав и датировав форму согласия.

Согласие должно быть получено до выполнения любых процедур, требуемых протоколом, включая любые процедуры, не являющиеся частью обычного ухода за пациентом.

Уровни dFdC и dFdU в плазме

Десять миллилитров крови будут взяты в 0 часов (базовый уровень), 10 минут, 30 минут, 10 минут до окончания инфузии и 30 минут, 1 час, 2 часа после окончания инфузии. Кровь будет взята в пробирки объемом 10 мл (с зеленой крышкой), содержащие гепарин и 5 микромолей тетрагидроуридина. Затем пробирки центрифугируют при 3300 об/мин в течение 15 минут, а надосадочную плазму переносят в простые пробирки (с красной крышкой) для немедленного хранения при -80°C. Образцы будут помечены именем пациента, идентификационным номером, датой, точным временем взятия образца и номером протокола. Фармакокинетическая форма будет сопровождать образцы плазмы в фармакологическую лабораторию Департамента фармакологии Национального университета Сингапура под руководством профессора Ли Хау Сунга.

Уровни DFdC и dFdU в плазме будут измерять с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, как описано Grunewald (22). Вкратце, от 20 мкл до 50 мкл плазмы вводят в аналитическую колонку C18 mBondapak (Waters Associates, Inc.). Компоненты будут разделены подвижной фазой, состоящей из 30-минутного линейного градиента, начиная со 100% раствора А (0,5 М ацетата аммония, рН = 6,8) и заканчивая 60% раствором В (50% метанол в деионизированной воде). Скорость потока составляет 1,5 мл/мин. Длина волны обнаружения составляет 275 нм и 262 нм для dFdC и dFdU соответственно.

16.2 Внутриклеточные уровни dFdCTP

Образцы крови будут собраны для анализа внутриклеточного dFdCTP. Только 3 образца от каждого пациента, взятые через 10 минут после начала и за 10 минут до окончания инфузии гемцитабина, и один в середине инфузии будут проанализированы на наличие dFdCTP.

Плазму сначала отделяют от крови центрифугированием при 3300 об/мин в течение 20 минут. Затем мононуклеарные клетки выделяют центрифугированием в градиенте плотности Ficoll-Hypaque, дезоксирибонуклеозидтрифосфаты экстрагируют 0,4 NHClO4, а нерастворимый в кислоте материал удаляют центрифугированием. Затем надосадочную жидкость осторожно нейтрализуют до рН 7 с помощью гидроксида калия, после чего выпавший в осадок KClO4 удаляют центрифугированием. Затем используется метод ионообменной высокоэффективной жидкостной хроматографии для разделения и количественного определения dFdCTP.

17. АДМИНИСТРИРОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

17.1 Ответственность за наркотики

Запасы гемцитабина будут предоставлены Eli Lilly для испытаний, и все эти флаконы будут учтены в аптеке на месте.

17.2 Ведение записей о пациентах

Формы клинического отчета CTRG будут использоваться для записи данных для этого исследования. Все формы клинических отчетов пациентов будут отправлены по факсу в офис CTRG (+65 777-5545). Копия формы отчета о приемлемости каждого пациента, формы отчета о рандомизации (для фазы II), графика исследования, форм согласия, лабораторных и рентгенологических отчетов, а также оценки качества жизни будут храниться в офисе CTRG. Все записи будут храниться в течение 6 лет после даты закрытия исследования в соответствии с руководящими принципами Сингапура GCP.