화학적 비소세포암종에서 Carboplatin과 병용한 젬시타빈 주입의 I/II상 시험

연구 목적:

1. 카보플라틴 및 일정 속도 주입 젬시타빈의 반응률을 표준 30분 주입에서 제공된 젬시타빈의 반응률과 비교하기 위해
2. 두 팔의 독성 경험을 비교하기 위해
3. 두 연구 부문의 진행까지의 시간 및 전체 생존을 비교하기 위해

4. EORTC QLQ-C30 및 QLQ-LC13을 사용하여 두 연구 부문의 삶의 질을 비교합니다.

   포함 기준

   • 조직학적 또는 세포학적으로 확인된 NSCLC.
   • 라디칼 방사선에 부적합한 병기 IIIB(예: 세포학적으로 입증된 악성 삼출액) 또는 AJCC 기준(부록 1 참조)에 의해 정의된 IV기 질환.
   • Karnofsky 성능 상태 70% 이상(부록 2 참조).
   • 방사선학적 연구 또는 신체 검사에 의해 정의된 적어도 하나의 이차원적 또는 일차원적으로 측정 가능한 비-CNS 지표 병변의 존재.
   • 진행된 질병에 대한 이전 화학 요법이 없습니다. 선행 신보강 또는 보조 화학요법, 또는 비전이성 질환에 대한 방사선요법과 동시에 제공되는 화학요법은 연구 시작 전 6개월 이상 전에 마지막 용량을 투여한 경우 허용됩니다.
   • 1차 수술 및/또는 방사선 요법 후 재발하는 질병이 있는 환자가 자격이 있습니다.
   • 이전에 방사선 치료를 받은 환자의 경우 지표 병변이 이전 방사선 조사 범위 내에 있지 않아야 합니다. 방사선 요법의 마지막 투여량은 연구 시작 최소 3주 전에 이루어져야 합니다. 받은 총 방사선 요법은 골수의 30%를 넘지 않아야 합니다.
   • 스크리닝 실험실 기준:

   WBC 수 > 3500/microl 호중구 > 2000/microl 혈소판 수 > 100,000/microl 헤모글로빈 > 9g/dl(수혈 허용됨)

   Cockcroft 공식에 기초한 혈청 크레아티닌 < 133 micromol/l 또는 크레아티닌 청소율 > 30 ml/min(섹션 5.1.1 참조)

   빌리루빈 < 1.5 x 정상 상한 ALT/AST < 2 x 정상 상한(간 전이가 없는 경우) < 5 x 정상 상한(간 전이가 있는 경우)

   • 18세 이상.
   • 기대 수명 > 3개월.
   • 서면 동의서.

   4.2 제외 기준

   다음 조건은 환자가 이 연구에 참여할 자격이 없게 만듭니다.

   • 평가 가능한 질병만 있는 환자.
   • 활성 통제되지 않은 감염.
   • 임산부 또는 수유부.
   • 연구 기간 동안 임신을 피하고 싶지 않은 가임 여성.
   • 연구자의 의견에 따라 환자가 치료에 적합하지 않게 만드는 근본적인 의학적 상태의 존재.
   • 적절하게 치료된 피부의 기저 또는 편평 세포 암종, 자궁경부의 상피내암종 또는 A기 저등급 전립선암을 제외하고, 지난 5년 이내에 수반되는 악성 종양 또는 NSCLC 이외의 이전 악성 종양.
   • CNS 및/또는 연수막 전이가 있는 환자; 무증상이고 코르티코스테로이드 요법을 받지 않는 한.

   4.3 1상 환자의 포함 및 제외 기준

   제외 기준은 위와 동일합니다.

   포함 기준은 1상 연구에서 허용되는 다음 환자 그룹을 제외하고 위와 동일합니다.

   • 평가 가능한 질병만 있는 환자(측정 가능한 병변 없음).
   • 이전에 백금 및/또는 젬시타빈을 투여받은 환자를 제외하고 진행성 NSCLC에 대한 화학요법을 한 줄(단지 한 줄) 받은 환자.
   • 이전 방사선 분야에서 지표 병변이 있는 환자.

   지표 병변의 측정 가능성

   • 측정 가능: 병변은 최소 한 차원(기록할 가장 긴 직경)에서 기존 기술로 > 20mm 또는 나선형 CT 스캔으로 > 10mm로 정확하게 측정할 수 있습니다.
   • 측정 불가능: 작은 병변(기존 기술의 경우 가장 긴 직경 <20mm 또는 나선형 CT 스캔의 경우 <10mm) 및 완전히 측정 불가능한 병변을 포함한 기타 모든 병변. 실제로 측정할 수 없는 것으로 간주되는 병변에는 다음이 포함됩니다. 뼈 병변, 연수막 질환, 복수, 흉막/자극/폐, 영상 기술로 확인되지 않고 추적되지 않는 복부 종괴 및 낭포성 병변.
   • 표적 병변: 장기당 최대 5개 병변 및 관련된 모든 장기를 대표하는 총 10개 병변까지 측정 가능한 모든 병변을 표적 병변으로 식별하고 베이스라인에서 기록하고 측정해야 합니다. 대상 병변은 크기(직경이 가장 긴 병변)와 정확한 측정을 위한 적합성(영상 기술 또는 임상적)을 기준으로 선택해야 합니다. 모든 표적 병변에 대한 가장 긴 직경(LD)의 합이 계산되어 기준선 합 LD로 보고됩니다. 기준선 합계 LD는 객관적인 종양 반응을 특성화하는 기준으로 사용됩니다. 측정 가능한 병변이 10개를 초과하는 경우 대상 병변으로 선택되지 않은 병변은 측정 불가능한 질병과 함께 비표적 병변으로 간주됩니다.
   • 비표적 병변: 측정 불가능한 모든 병변(또는 질병 부위)과 표적 병변으로 나열된 10개 이상의 측정 가능한 병변. 측정이 필요하지는 않지만 이러한 병변은 기준선에서 기록되어야 하며 "존재" 또는 "부재"로 따라야 합니다.
   • 신체 검사에만 의존하는 모든 종양 측정은 두 번째 의사가 확인해야 합니다.
   • 병변을 평가하기 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 진단 영상 방법을 사용해야 합니다.

5. 치료 계획

   5.1 제1상 연구

   5.1.1 카르보플라틴

   카보플라틴의 시작 용량은 연구의 양쪽 부문에서 1일에 1시간에 걸쳐 목표 AUC 5에서 고정 용량으로 제공됩니다. Carboplatin은 모든 환자에서 gemcitabine보다 먼저 투여됩니다. 복용량은 21일마다 반복되며 Calvert 공식을 사용하여 계산됩니다.

   카보플라틴의 용량(mg) = [계산된 사구체여과율(GFR) + 25] x 5

   GFR은 Cockroft-Gault 공식에 따라 계산됩니다.

   GFR(ml/min) = (140 - 연령) x 체중(kg) / 0.81 x 혈청 크레아티닌(micromol/l)

   여성의 경우 보정 계수는 0.85(x 계산된 GFR)입니다.

   5.1.2 주입용 젬시타빈

   젬시타빈 주입은 1일과 8일에 모든 환자에게 분당 10mg/m2의 일정한 속도로 제공되며 주기는 21일마다 반복됩니다. 용량 증량은 주입 기간을 늘림으로써 이루어집니다. 젬시타빈의 총 용량은 500ml의 생리 식염수로 재구성되고 말초 또는 중앙 정맥 라인을 통해 주입됩니다.

   5.2.1 치료 과정

   치료를 시작하기 전에 자격이 있는 환자는 1상 연구에서 결정된 기간 동안 표준 짧은 30분 주입 또는 일정한 속도의 장기 주입으로 젬시타빈을 무작위로 투여받게 됩니다. 양쪽 팔의 모든 환자는 1시간에 걸쳐 AUC 5 용량으로 카보플라틴을 투여받습니다.

   표준 팔

   1시간 동안 카보플라틴 AUC 5, 1일, 이어서 30분 동안 젬시타빈 1000mg/m2, 1일 및 8일 주기는 21일마다 반복됩니다.

   스터디 암

   제1일 1시간 동안 5의 카보플라틴 AUC에 이어 MTD, 제1일 및 8일에 젬시타빈 10mg/m2/분 주기는 21일마다 반복됩니다.

   지지 치료

   • 모든 환자는 지역 정책에 따라 메스꺼움과 구토를 예방하기 위해 사전 투약을 받아야 합니다.
   • 예방적 성장 인자는 허용되지 않습니다.
   • 성장 인자는 예를 들어 구조 설정에서만 허용됩니다. 7일 이상 지속된 등급 4 호중구 감소증 또는 열성 호중구 감소증.

   5.2.2 주기 2 및 후속 주기의 투여

   다음 치료 주기는 제공 일정에 따라 시작됩니다.

   • 종양 진행의 증거가 없습니다.

   • 호중구 ~ 2 x 109/L
   • 혈소판 ~ 100,000 x 109/l
   • 2등급 이상의 비혈액학적 독성이 없을 것

   5.2.3 용량 수정

   5.2.3.1 일반 규칙

   • 환자 내 용량 증량은 허용되지 않습니다.
   • 용량 감소가 필요한 모든 환자는 나머지 연구 동안 용량 증량에 적합하지 않습니다.
   • 치료는 환자가 치료 관련 독성으로부터 회복할 수 있는 충분한 시간을 허용하기 위해 최대 35일까지 지연될 수 있습니다. 35일까지 다음 주기로 진행할 수 없는 모든 환자는 연구에서 중단됩니다.

   5.2.3.2 혈액학적 독성에 근거한 용량 조절

   8일 카운트에 기초한 조정 혈소판(x 109/l) ANC(x 109/l) 조치 > 75 및 > 1.0 8일 용량 > 75 및 0.5 - 1.0으로 진행 감소된 용량으로 진행 50 - 75 및 ~ 0.5 감소된 용량으로 진행 용량 < 50 및/또는 < 0.5 용량 생략 8일째 용량을 줄이면 동일한 감소된 용량이 다음 주기에 사용됩니다.

   8일째 용량을 생략하면 주기가 완료되고 다음 주기는 22일째에 용량을 감량하여 예정됩니다.

   최하점 수에 기초한 용량 조정 혈소판(x 109/l) ANC(x 109/l) 조치 ~ 25(출혈 없음) 및 ~ 0.5 또는 < 0.5(< 7일 동안) 변화 없음 < 25 또는 < 50(출혈 있음) 및/또는 < 0.5 > 7일 동안 용량 감소(아래 참조) 임의 및 < 0.5 및 발열 용량 감소 2회 용량 감소 후 위 중 하나의 재발 연구 중단

   22일째 혈소판 수를 기준으로 조정(x 109/l) ANC(x 109/l) 조치

   ~ 100 및 > 2.0 다음 ​​주기 진행 < 100 및/또는 < 2.0 지연 1주 최대 지연 2주(다음 주기는 연구를 계속하려면 35일까지 시작해야 함)

   용량 감소 스키마 1차 감소 2차 감소 3차 감소 Carboplatin AUC 4.5 AUC 4.0 연구 외 젬시타빈(표준군) 750 mg/m2(1000 mg/m2 x 75%) 500 mg/m2(1000 mg/m2 x 50%) 연구 외 주입 젬시타빈 2상 기간의 75% 이전 주입 기간의 50% 연구 중단

   5.2.3.3 비혈액학적 독성에 대한 용량 조절

   메스꺼움, 구토, 피로 및 가역적 횡염을 제외한 모든 등급 3 또는 4의 비혈액학적 독성은 환자를 연구에서 제외시킬 것입니다.

   다음 주기로 진행하기 전에 비혈액학적 독성이 2등급 미만이어야 합니다. 2등급 이상이면 치료를 1주일 연기한다. 최대 2주간 치료가 지연될 수 있습니다.

   5.2.4 치료 기간

   응답하는 환자는 최대 6주기의 화학 요법을 받게 됩니다.

   치료 완료 또는 중단 후에도 환자는 의사의 재량에 따라 추가 치료를 계속 받을 수 있습니다.

   스크리닝 평가

   다음 선별 검사는 주기 1의 1일차로부터 28일 이내에 수행해야 합니다.

   • 종양 상태의 완전한 병기결정 및 문서화 - 임상적으로 필요한 경우 기준선 흉부 X-레이, CT 흉부, 복부, 뇌 및 뼈 스캔.

   다음과 같은 선별 평가 및 조사는 첫 번째 요법 투여 후 14일 이내에 수행해야 하며 다음을 포함합니다.

   • 동의

   • 완전한 의료 기록, 증상, 이전 치료, 잔류 독성, 수반되는 의학적 상태 및 약물에 대한 세부 정보 포함

   • 만져질 수 있는 모든 병변, 활력 징후, 체중 및 키, KPS 문서를 포함한 신체 검사.

   • 평가 날짜, 병변 부위에 대한 설명, 치수 및 병변에 따른 진단 연구 유형을 포함하는 지표 병변의 문서화. 병변을 평가하기 위해 연구 전반에 걸쳐 동일한 진단 방법을 사용해야 합니다.

   다음 검사는 요법의 첫 투여 후 7일 이내에 수행해야 하며 다음을 포함합니다.

   • 전체 혈구 수
   • 혈청 전해질 및 간 효소, 총 칼슘 및 마그네슘
   • 해당되는 경우 혈청 임신 검사
   • 딥스틱 소변검사 - 딥스틱이 단백질 또는 혈액에 대해 양성인 경우 완전한 현미경 검사가 필요합니다.

   8.3 치료 중 평가

   각 주기의 1일 전

   • 병력 및 신체 검사

   • 이전 과정의 독성을 평가하고 기록합니다. 적절한 독성 등급을 지정합니다(부록 4 참조).

   • 마지막 주기 이후 복용한 모든 약을 기록하십시오.

   • 체표면적 및 크레아티닌 청소율 재계산을 위한 체중 측정

   • 질병 증상의 평가(QoL 설문지는 연구자가 평가하기 전에 환자가 제공하고 작성해야 함).

   • 성능 상태 평가
   • 전체 혈구 수, 전해질 및 간 효소(15일 수치가 비정상인 경우).
   • 기준선 결과가 비정상인 경우 소변 딥스틱 분석
   • 임상 종양 측정은 모든 치료 주기 전에 얻어야 합니다.
   • 방사선학적 종양 측정은 매 2주기의 치료 후에 얻어야 합니다.
   • 필요한 경우 다음 주기의 용량을 수정합니다(섹션 5.2.3 참조).

   8일차 평가

   • 전체 혈구 수

   15일 평가

   • 전체 혈구 수, 전해질 및 간 효소

   8.4 응답 평가

   환자는 2주기의 치료 후 반응을 평가할 수 있습니다. 임상 종양 측정은 매 치료 주기 전에 수행해야 합니다. 방사선학적 종양 측정은 매 2주기의 치료 후에 얻어야 합니다.

   환자가 처음으로 CR, PR 또는 SD에 대한 반응 기준(섹션 7 참조)을 충족하는 경우, 반응이 최소 4주 동안 지속되었음을 문서화하기 위해 4주 이상 후에 또 다른 임상 및 방사선 종양 평가가 수행됩니다.

   매 주기 후 임상 종양 평가 및 매 2 주기 후 방사선학적 종양 반응은 치료 완료 또는 환자 철회까지 계속됩니다.

   8.5 치료 후 추적

   응답 환자는 화학 요법 완료 후 2개월마다 검토됩니다. 임상 종양 평가는 2개월에 수행됩니다. 방사선 종양 평가는 4개월마다 수행됩니다. 이는 질병 진행이 문서화될 때까지 계속됩니다.

   반응이 없었던 환자와 이전에 기록된 반응 후 질병이 진행된 환자는 생존 데이터를 위해 3개월마다 추적됩니다.

9. 치료 완료 및 철회

다음과 같은 경우 환자는 치료를 완료한 것으로 간주됩니다.

• 환자는 6주기의 치료를 완료했습니다.
• 환자는 확인된 CR 또는 확인된 PR을 갖고 있고 최소 4주기의 치료를 받았고 조사자는 추가 치료가 필요하다고 느끼지 않습니다.
• 환자는 치료 중 최소 8주 동안 SD 상태를 유지했으며 최소 2주기의 치료를 받았습니다.
• 환자는 적어도 하나의 전체 치료 과정을 완료한 후 PD가 있습니다.
• 허용할 수 없는 독성으로 인해 환자가 연구에서 제외되었습니다.

환자는 다음과 같은 이유로 치료를 중단할 수 있습니다.

• 병발성 질병 또는 용인할 수 없는 독성을 포함한 부작용.
• 주치의가 요법의 변경이 환자에게 최선의 이익이라고 생각하는 경우.
• 프로토콜 위반(비준수 포함).
• 위의 이유 이외의 이유로 환자의 요청에 따라 철회합니다.
• 후속 조치를 잃었습니다.

모든 환자는 사망할 때까지 질병 및 생존 상태에 대해 추적될 것입니다. 10. 삶의 질(QoL) 평가

QoL 평가는 시험의 중요한 부분이며 환자가 관련이 없다고 느끼더라도 모든 섹션에 답해야 한다는 것을 환자에게 설명하는 것이 중요합니다. 이러한 양식을 작성하면 의사가 치료가 환자의 복지에 미치는 영향에 대해 더 많은 정보를 찾는 데 도움이 된다는 점을 강조해야 합니다.

시험과 관련하여 환자를 관리하는 담당 임상의 이외의 지정 담당자가 EORTC QLQ-C30 및 QLQ-LC13 설문지의 관리, 수집 및 확인을 담당하도록 지정되어야 합니다. 설문지는 QoL 평가를 위한 EORTC 지침에 따라 임상의와 상담하기 전에 작성해야 합니다. 모든 질문에 답했는지 확인하기 위해 확인해야 합니다. 필요한 경우 즉시 환자에게 돌아가 누락된 항목을 채우도록 요청하십시오. 관리 실패로 인해 평가를 놓친 경우 환자에게 전화나 편지로 연락해야 하며 예정된 평가로부터 일주일 이내에 설문지를 작성하도록 준비해야 합니다.

환자가 설문지의 언어를 읽고 이해할 수 있는 경우 설문지를 작성할 수 있습니다. 그렇지 않은 경우, QoL 관리를 위해 지명된 사람은 환자가 이해하는 언어로 쓰여진 질문을 읽고 자신의 대답을 편견하지 않고 각 질문에 대한 응답을 기록해야 합니다. 전달 방식은 설문지에 기록되어야 합니다.

11. 무작위 배정 절차

연구 참가자는 카보플라틴과 함께 기존의 30분 주입 또는 장기 주입으로 젬시타빈을 투여하도록 무작위로 배정됩니다.

11.1 층화

층화 무작위화는 다음 요인에 따라 최소화 방법을 사용하여 수행됩니다.

(i) 센터(국립 대학 병원, 시드니 암 센터, 존스 홉킨스-NUH 국제 의료 센터) (ii) Karnofsky 수행 상태(90 - 100% vs 70 - 80%) (iii) 병기(IIIB vs IV)

11.2 등록

환자는 월요일부터 금요일까지 0830~1730시간, 0830~1730시간 사이에 싱가포르(+65 220-1292)에 있는 National Medical Research Council(NMRC) Clinical Trials & Epidemiology Research Unit(CTERU)에 전화를 걸어 시험에 참가하게 됩니다. 토요일 12:30(싱가포르 시간) 또는 팩스(+65 220-1485)로 환자가 CTRG L08 또는 SQLU02 시험에 참가한다고 명시합니다.

연구 참여에 대한 정보에 입각한 서면 동의는 무작위 배정 전에 얻어야 합니다. 모든 자격 기준과 동의서를 확인하고 치료가 할당되기 전에 명시된 계층화 요소를 확인합니다. 환자는 장기 주입 젬시타빈(L) 또는 30분 단기 주입 젬시타빈(S)에 무작위 배정되고 시험 번호가 할당됩니다. 디자인은 두 치료에 환자를 균등하게 할당하는 것을 포함합니다. 확인 팩스가 조사관에게 전송됩니다.

12. 통계적 고려 사항

표본 크기 계산은 Simon et al(62) 및 Gibbons et al(63)에 자세히 설명된 통계적 선택 이론 기준에 따라 수행됩니다. 최선의 치료법을 올바르게 선택할 확률이 90%라고 가정하고 기준선 응답률을 40%로 예상한 다음 최상의 치료법이 다른 치료법보다 15% 우월하다는 것을 감지하려면 치료 부문당 37명의 환자로 구성된 시험 규모가 필요합니다. 따라서 총 발생 목표는 74명의 환자가 됩니다.

13. 통계 분석

모든 연구 종료점의 통계 분석은 치료 의도 기반으로 수행됩니다. 후속 조치가 누락된 경우에도 환자는 관찰된 기간 동안 분석에 계속 포함됩니다. 통계적 선택 이론을 사용하는 이 무작위 2상 디자인의 결과에 내재된 비교 가능성은 큰 차이가 얻어질 때 두 치료가 안정적으로 순위가 매겨질 수 있음을 보장합니다.

최상의 반응은 객관적인 종양 반응의 분석에 사용됩니다. 부작용의 경우, 동일한 종류의 여러 사건이 환자에게 발생한 경우 분석을 위해 최대 등급만 문서화됩니다. 치료군 사이의 종양 반응률 및 독성은 비율 추정치를 사용하여 기술적으로 비교될 것이다.

반응하는 환자에 대한 반응 기간 및 반응 시간은 적절한 기술 통계를 사용하여 평가됩니다. 무진행 및 전체 생존의 평가는 1년 추적 조사에서 Kaplan-Meier 기술을 사용하여 수행됩니다. 무진행 생존의 경우 질병이 진행되지 않은 환자는 생존한 것으로 알려진 마지막 날짜에서 검열됩니다. 유사하게, 전체 생존의 분석은 후속 조치에 실패한 환자 또는 마지막으로 생존한 것으로 알려진 날짜에 생존한 환자를 검열합니다.

각 QoL 차원에 대해 시간 경과에 따른 점수 변화는 적절한 그래픽 표시 또는 기술 통계를 통해 치료 부문 간에 비교됩니다.

이 무작위 2상 시험에 대한 중간 분석은 계획되어 있지 않습니다.

14. 윤리적 고려 사항

14.1 IRB/윤리위원회

연구가 시작되기 전에 프로토콜은 병원과 보건부 연구 및 윤리 위원회 또는 동등한 그룹의 검토 및 승인을 위해 제출됩니다. 프로토콜 승인 및 정보에 입각한 동의를 얻어야 합니다.

14.2 환자 정보

담당 의사는 연구 중인 치료의 배경과 현재 지식에 대해 환자에게 알려줄 것이며 특히 알려진 활성 및 독성에 대해 언급할 것입니다. 환자는 이 치료의 조사적 특성과 특히 이 연구에 포함된 무작위화 과정에 대해 듣게 됩니다. 환자는 이 기관에서 그리고 그가 선택한 동일한 의사에 의해 치료의 지속과 관련하여 어떠한 불이익 없이 언제든지 연구에서 철회할 수 있는 자신의 권리에 대해 듣게 될 것입니다. 발생하기 전에 모든 환자는 사전 서면 동의서에 서명합니다.

14.3 정보에 입각한 동의

정보에 입각한 동의는 헬싱키 선언의 최신 개정판과 Good Clinical Practice(Singapore)와 같은 적용 가능한 규정 및 지침의 요구 사항을 충족해야 합니다.

연구는 각 예비 후보자에게 완전히 설명되며 피험자는 동의서에 서명하고 날짜를 기입하여 동의해야 합니다.

정상적인 환자 치료의 일부가 아닌 모든 절차를 포함하여 프로토콜이 필요한 절차를 수행하기 전에 동의를 얻어야 합니다.

혈장 dFdC 및 dFdU 수준

주입 종료 0시간(기준선), 10분, 30분, 10분 전 및 주입 종료 후 30분, 1시간, 2시간에 10밀리리터의 채혈한다. 혈액은 헤파린과 5마이크로몰의 테트라하이드로우리딘이 들어 있는 10ml 튜브(녹색 상단)에 채취됩니다. 그런 다음 튜브를 3300rpm에서 15분 동안 원심분리하고 상층액 혈장을 일반 튜브(빨간색 상단)로 옮겨 즉시 -80oC에 보관합니다. 샘플에는 환자의 이름, ID 번호, 날짜, 정확한 샘플 시간 및 프로토콜 번호가 표시됩니다. 약동학 양식은 혈장 샘플과 함께 싱가포르 국립 대학교 약리학과의 약리학 실험실(C/o Lee How Sung 교수)로 보내질 것입니다.

혈장 내 DFdC 및 dFdU 수준은 Grunewald(22)가 설명한 대로 역상 HPLC를 사용하여 측정됩니다. 간략하게, 20 microl 내지 50 microl의 혈장이 C18 mBondapak 분석 컬럼(Waters Associates, Inc.)에 주입됩니다. 구성 요소는 100% 용액 A(0.5M 아세트산 암모늄, pH = 6.8)에서 시작하여 60% 용액 B(탈이온수 중 50% 메탄올)로 끝나는 30분 선형 구배로 구성된 이동상으로 분리됩니다. 유속은 1.5ml/분입니다. 검출 파장은 dFdC 및 dFdU에 대해 각각 275nm 및 262nm입니다.

16.2 세포내 dFdCTP 수준

혈액 샘플을 수집하여 세포내 dFdCTP를 분석합니다. 젬시타빈 주입 시작 10분 후 및 주입 종료 10분 전에 채취한 환자당 3개의 샘플과 주입 중간에 1개만 dFdCTP에 대해 분석됩니다.

혈장은 먼저 20분 동안 3300rpm에서 원심분리하여 혈액에서 분리됩니다. 그런 다음 Ficoll-Hypaque 밀도 구배 원심분리에 의해 단핵 세포를 분리하고 deoxyribonucleoside triphosphates를 0.4 NHClO4로 추출하고 산 불용성 물질을 원심 분리하여 제거합니다. 그런 다음 상등액을 수산화칼륨으로 조심스럽게 pH 7로 중화하고 침전된 KClO4를 원심분리하여 제거합니다. 그런 다음 이온 교환 고성능 액체 크로마토그래피 방법을 사용하여 dFdCTP를 분리하고 정량합니다.

17. 연구 관리

17.1 약물 책임

젬시타빈 재고는 시험 목적으로 Eli Lilly에 의해 공급될 것이며 이러한 모든 바이알은 현장 약국에서 계산될 것입니다.

17.2 환자 기록 유지

CTRG 임상 보고서 양식은 이 연구의 데이터를 기록하는 데 사용됩니다. 모든 환자 임상 보고서 양식은 CTRG 사무실(+65 777-5545)로 팩스로 전송됩니다. 각 환자 적격성 보고서 양식, 무작위배정 보고서 양식(제2상), 연구 일정, 동의서, 실험실 및 방사선 보고서, QoL 평가 사본은 CTRG 사무실에 보관됩니다. 모든 기록은 싱가포르 GCP 지침에 따라 연구 종료일로부터 6년 동안 보관됩니다.