Phase-I/II-Studie mit Infusions-Gemcitabin in Kombination mit Carboplatin bei chemonaivem nicht-kleinzelligem Karzinom

Ziele des Studiums:

1. um die Ansprechrate von Carboplatin und Gemcitabin mit konstanter Infusionsrate mit der Ansprechrate von Gemcitabin zu vergleichen, das in der 30-minütigen Standardinfusion verabreicht wird
2. um die Toxizitätserfahrung in beiden Armen zu vergleichen
3. Um die Zeit bis zur Progression in beiden Studienarmen und das Gesamtüberleben zu vergleichen

4. Vergleich der Lebensqualität in beiden Studienarmen mit EORTC QLQ-C30 und QLQ-LC13.

   Einschlusskriterien

   • Histologisch oder zytologisch bestätigtes NSCLC.
   • Stufe IIIB ungeeignet für radikale Bestrahlung (zB. mit zytologisch nachgewiesenem malignen Erguss) oder Erkrankung im Stadium IV gemäß den AJCC-Kriterien (siehe Anhang 1).
   • Karnofsky-Leistungsstatus 70 % oder höher (siehe Anhang 2).
   • Vorhandensein von mindestens einer zweidimensional oder eindimensional messbaren Nicht-ZNS-Indikatorläsion, die durch eine radiologische Untersuchung oder körperliche Untersuchung definiert wurde.
   • Keine vorangegangene Chemotherapie bei fortgeschrittener Erkrankung. Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie oder eine Chemotherapie, die gleichzeitig mit einer Strahlentherapie bei nicht metastasierten Erkrankungen gegeben wird, ist zulässig, wenn die letzte Dosis 6 Monate oder länger vor Studienbeginn verabreicht wurde.
   • Patienten mit rezidivierender Erkrankung nach primärer Operation und/oder Strahlentherapie sind förderfähig.
   • Bei Patienten mit vorheriger Strahlentherapie darf/dürfen sich die Indikatorläsion(en) nicht innerhalb des vorherigen Bestrahlungsfeldes befinden. Die letzte Dosis der Strahlentherapie sollte mindestens 3 Wochen vor Studienbeginn erfolgen. Die gesamte erhaltene Strahlentherapie sollte nicht mehr als 30 % des Knochenmarks ausmachen.
   • Screening-Laborkriterien:

   Leukozytenzahl > 3.500/µl Neutrophile > 2.000/µl Thrombozytenzahl > 100.000/µl Hämoglobin > 9 g/dl (Transfusion erlaubt)

   Serum-Kreatinin < 133 Mikromol/l oder Kreatinin-Clearance > 30 ml/min, basierend auf der Cockcroft-Formel (siehe Abschnitt 5.1.1)

   Bilirubin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ALT/AST < 2 x Obergrenze des Normalwerts, wenn keine Lebermetastasen vorhanden sind < 5 x Obergrenze des Normalwerts, wenn Lebermetastasen vorhanden sind

   • Ab 18 Jahren.
   • Lebenserwartung > 3 Monate.
   • Schriftliche Einverständniserklärung.

   4.2 Ausschlusskriterien

   Die folgenden Bedingungen machen Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet:

   • Patienten mit nur auswertbarer Erkrankung.
   • Aktive unkontrollierte Infektion.
   • Schwangere oder stillende Frauen.
   • Frauen im gebärfähigen Alter, die für die Dauer der Studie nicht bereit sind, eine Schwangerschaft zu vermeiden.
   • Vorliegen von Grunderkrankungen, die den Patienten nach Ansicht des Ermittlers für eine Behandlung ungeeignet machen würden.
   • Begleitende maligne Erkrankungen oder frühere maligne Erkrankungen außer NSCLC innerhalb der letzten 5 Jahre, mit Ausnahme von angemessen behandeltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, Carcinoma-in-situ des Gebärmutterhalses oder niedriggradigem Prostatakrebs im Stadium A.
   • Patienten mit ZNS- und/oder leptomeningealen Metastasen; es sei denn, sie sind asymptomatisch und erhalten keine Kortikosteroidtherapie.

   4.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Phase-I-Patienten

   Die Ausschlusskriterien sind die gleichen wie oben.

   Die Einschlusskriterien sind die gleichen wie oben, mit Ausnahme der folgenden Patientengruppen, die in der Phase-I-Studie zugelassen sind:

   • Nur Patienten mit auswertbarer Erkrankung (ohne messbare Läsionen).
   • Patienten mit einer (und nur einer) Chemotherapielinie für fortgeschrittenes NSCLC, ausgenommen Patienten, die zuvor Platin und/oder Gemcitabin erhalten hatten.
   • Patienten mit Indikatorläsionen im vorherigen Bestrahlungsfeld.

   Messbarkeit von Indikatorläsionen

   • Messbar: Die Läsion kann in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit konventionellen Techniken als > 20 mm oder mit Spiral-CT-Scan als > 10 mm genau gemessen werden.
   • Nicht messbar: Alle anderen Läsionen, einschließlich kleiner Läsionen (längster Durchmesser < 20 mm bei konventionellen Techniken oder < 10 mm bei Spiral-CT-Scan) und wirklich nicht messbare Läsionen. Zu den Läsionen, die als wirklich nicht messbar gelten, gehören die folgenden: Knochenläsionen, leptomeningeale Erkrankung, Aszites, Pleura/Cutis/Pulmonis, abdominelle Raumforderungen, die nicht bestätigt und durch bildgebende Verfahren verfolgt werden, und zystische Läsionen.
   • Zielläsionen: Alle messbaren Läsionen bis maximal 5 Läsionen pro Organ und insgesamt 10 Läsionen, die für alle beteiligten Organe repräsentativ sind, sollten als Zielläsionen identifiziert und zu Studienbeginn aufgezeichnet und gemessen werden. Zielläsionen sollten auf der Grundlage ihrer Größe (Läsion mit dem längsten Durchmesser) und ihrer Eignung für genaue Messungen (entweder durch bildgebende Verfahren oder klinisch) ausgewählt werden. Eine Summe des längsten Durchmessers (LD) für alle Zielläsionen wird berechnet und als Basissummen-LD angegeben. Die Baseline-Summe LD wird als Referenz verwendet, um die objektive Tumorreaktion zu charakterisieren. Wenn es > 10 messbare Läsionen gibt, werden diejenigen, die nicht als Zielläsionen ausgewählt wurden, zusammen mit der nicht messbaren Erkrankung als Nicht-Zielläsionen betrachtet.
   • Nicht-Zielläsionen: Alle nicht messbaren Läsionen (oder Krankheitsherde) plus alle messbaren Läsionen, die über die 10 als Zielläsionen aufgeführten hinausgehen. Messungen sind nicht erforderlich, aber diese Läsionen sollten zu Studienbeginn notiert und als „vorhanden“ oder „nicht vorhanden“ weiterverfolgt werden.
   • Jede Tumormessung, die sich ausschließlich auf eine körperliche Untersuchung stützt, sollte von einem zweiten Arzt überprüft werden.
   • Während der gesamten Studie muss dieselbe diagnostische Bildgebungsmethode verwendet werden, um die Läsionen zu beurteilen.

5. BEHANDLUNGSPLAN

   5.1 Phase-I-Studie

   5.1.1 Carboplatin

   Die Anfangsdosis von Carboplatin wird in beiden Studienarmen in einer festen Dosis mit einer Ziel-AUC von 5 über 1 Stunde an Tag 1 verabreicht. Carboplatin wird allen Patienten vor Gemcitabin verabreicht. Die Dosis wird alle 21 Tage wiederholt und anhand der Calvert-Formel berechnet:

   Dosis von Carboplatin (mg) = [berechnete glomeruläre Filtrationsrate (GFR) + 25] x 5

   Die GFR wird nach der Cockroft-Gault-Formel berechnet:

   GFR (ml/min) = (140 - Alter) x Körpergewicht (in kg) / 0,81 x Serumkreatinin (Mikromol/l)

   Für Frauen beträgt der Korrekturfaktor 0,85 (x berechnete GFR)

   5.1.2 Gemcitabin als Infusion

   Gemcitabin wird allen Patienten an den Tagen 1 und 8 mit einer konstanten Rate von 10 mg/m2 pro Minute als Infusion verabreicht, der Zyklus wird alle 21 Tage wiederholt. Eine Dosiseskalation wird durch Verlängerung der Infusionsdauer erreicht. Die Gesamtdosis Gemcitabin wird in 500 ml normaler Kochsalzlösung rekonstituiert und über einen peripheren oder zentralen Venenkatheter infundiert.

   5.2.1 Behandlungskurse

   Vor Beginn der Behandlung werden geeignete Patienten randomisiert, um Gemcitabin zu erhalten, das entweder als 30-minütige Standard-Kurzinfusion oder als verlängerte Infusion mit konstanter Rate über die in der Phase-I-Studie festgelegte Dauer verabreicht wird. Alle Patienten in beiden Armen erhalten Carboplatin in einer AUC-Dosis von 5 über 1 Stunde.

   Standardarm

   Carboplatin-AUC von 5 über 1 Stunde, Tag 1, gefolgt von Gemcitabin 1000 mg/m2 über 30 Minuten, Tag 1 und 8. Der Zyklus wird alle 21 Tage wiederholt

   Studienarm

   Carboplatin-AUC von 5 über 1 Stunde, Tag 1, gefolgt von Gemcitabin 10 mg/m2/min bei MTD, Tag 1 und 8. Der Zyklus wird alle 21 Tage wiederholt

   Unterstützende Behandlung

   • Alle Patienten sollten eine Prämedikation erhalten, um Übelkeit und Erbrechen gemäß den örtlichen Richtlinien zu verhindern.
   • Prophylaktische Wachstumsfaktoren sind nicht erlaubt.
   • Wachstumsfaktor ist nur in der Rettungsumgebung erlaubt, z. verlängerte Neutropenie Grad 4 für mehr als 7 Tage oder für febrile Neutropenie.

   5.2.2 Dosierung in Zyklus 2 und nachfolgenden Zyklen

   Der nächste Behandlungszyklus beginnt planmäßig

   • Es gibt keinen Hinweis auf eine Tumorprogression

   • Neutrophile ~ 2 x 109/L
   • Blutplättchen ~ 100.000 x 109/l
   • Keine nicht-hämatologische Toxizität Grad 2 oder höher

   5.2.3 Dosisänderungen

   5.2.3.1 Allgemeine Regeln

   • Eine Dosiseskalation innerhalb des Patienten ist nicht zulässig.
   • Patienten, die eine Dosisreduktion benötigen, kommen für den Rest der Studie nicht für eine Dosiseskalation in Frage.
   • Die Behandlung kann bis zum 35. Tag verschoben werden, um dem Patienten ausreichend Zeit zu geben, sich von der behandlungsbedingten Toxizität zu erholen. Jeder Patient, der bis zum Tag 35 nicht mit dem nächsten Zyklus fortfahren kann, wird von der Studie ausgeschlossen.

   5.2.3.2 Dosisanpassungen basierend auf hämatologischer Toxizität

   Anpassung basierend auf der Zählung am 8. Tag Thrombozyten (x 109/l) ANC (x 109/l) Wirkung > 75 und > 1,0 Fahren Sie mit der Dosis am 8. Tag fort > 75 und 0,5 - 1,0 Fahren Sie mit der reduzierten Dosis fort 50 - 75 und ~ 0,5 Fahren Sie mit der reduzierten Dosis fort Dosis < 50 und/oder < 0,5 Dosis auslassen Wenn die Dosis an Tag 8 reduziert wird, wird die gleiche reduzierte Dosis für den folgenden Zyklus verwendet.

   Wenn die Dosis an Tag 8 ausgelassen wird, ist der Zyklus beendet und der nächste Zyklus wird an Tag 22 mit Dosisreduktion angesetzt.

   Dosisanpassung basierend auf der Nadirzahl Thrombozyten (x 109/l) ANC (x 109/l) Wirkung ~ 25 ohne Blutung und ~ 0,5 oder < 0,5 für < 7 Tage Keine Veränderung < 25 oder < 50 mit Blutung und/oder < 0,5 für > 7 Tage Dosisreduktion (siehe unten) Beliebig und < 0,5 und Fieber Dosisreduktion Wiederauftreten einer der oben genannten Nebenwirkungen nach 2 Dosisreduktionen Ausserhalb der Studie

   Anpassung basierend auf der Zählung an Tag 22 Thrombozyten (x 109/l) ANC (x 109/l) Aktion

   ~ 100 und > 2,0 Fahren Sie mit dem nächsten Zyklus fort < 100 und/oder < 2,0 Verzögerung 1 Woche Maximale Verzögerung von 2 Wochen (der nächste Zyklus muss an Tag 35 beginnen, um in der Studie zu bleiben)

   Dosisreduktionsschema Erste Reduktion Zweite Reduktion Dritte Reduktion Carboplatin AUC 4,5 AUC 4,0 Nicht in der Studie Gemcitabin (Standardarm) 750 mg/m2 (1000 mg/m2 x 75 %) 500 mg/m2 (1000 mg/m2 x 50 %) Nicht in der Studie Infusion Gemcitabin 75 % der Phase-II-Dauer 50 % der vorherigen Infusionsdauer Aus der Studie

   5.2.3.3 Dosisanpassungen bei nicht hämatologischer Toxizität

   Jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3 oder 4, mit Ausnahme von Übelkeit und Erbrechen und Müdigkeit und reversibler Transaminitis, führt dazu, dass der Patient aus der Studie ausgeschlossen wird.

   Die nicht-hämatologische Toxizität muss geringer als Grad 2 sein, bevor mit dem nächsten Zyklus fortgefahren wird. Wenn sie höher als Grad 2 sind, wird die Behandlung um 1 Woche verschoben. Die Behandlung kann um maximal 2 Wochen verschoben werden.

   5.2.4 Behandlungsdauer

   Ansprechende Patienten erhalten bis zu sechs Zyklen Chemotherapie.

   Nach Abschluss oder Absetzen der Behandlung können Patienten nach Ermessen ihres Arztes mit der weiteren Behandlung fortfahren.

   Screening-Auswertungen

   Die folgenden Screening-Untersuchungen müssen innerhalb von 28 Tagen nach Tag 1 von Zyklus 1 durchgeführt werden:

   • Vollständiges Staging und Dokumentation des Tumorstatus – Bruströntgen zu Beginn, CT-Thorax, Abdomen, Gehirn- und Knochenscan, falls klinisch indiziert.

   Die folgenden Screening-Bewertungen und -Untersuchungen müssen innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Therapiedosis durchgeführt werden und umfassen Folgendes:

   • Zustimmung

   • Vollständige Anamnese, einschließlich Einzelheiten zu Symptomen, früheren Behandlungen, etwaiger Resttoxizität, Begleiterkrankungen und Medikamenteneinnahmen

   • Körperliche Untersuchungen, einschließlich Dokumentation aller tastbaren Läsionen, Vitalzeichen, Körpergewicht und -größe und KPS.

   • Dokumentation der Indikatorläsion(en) mit Datum der Beurteilung, Beschreibung der Läsionsstelle, Abmessungen und Art der diagnostischen Studie zur Nachverfolgung der Läsion. Zur Beurteilung einer Läsion muss während der gesamten Studie dieselbe diagnostische Methode angewendet werden.

   Die folgenden Tests müssen innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Therapiedosis durchgeführt werden und umfassen Folgendes:

   • Komplettes Blutbild
   • Serumelektrolyte und Leberenzyme, Gesamtkalzium und Magnesium
   • Serum-Schwangerschaftstest, falls zutreffend
   • Teststreifen-Urinanalyse – wenn der Teststreifen positiv auf Protein oder Blut ist, ist eine vollständige mikroskopische Untersuchung erforderlich

   8.3 Auswertung während der Behandlung

   Vor Tag 1 jedes Zyklus

   • Anamnese und körperliche Untersuchung

   • Bewertung und Aufzeichnung von Toxizitäten aus früheren Kursen. Weisen Sie geeignete Toxizitätsgrade zu (siehe Anhang 4).

   • Notieren Sie alle seit dem letzten Zyklus eingenommenen Medikamente.

   • Gewichtsmessung zur Neuberechnung von Körperoberfläche und Kreatinin-Clearance

   • Beurteilung der Krankheitssymptome (der QoL-Fragebogen sollte vom Patienten vor der Beurteilung durch den Prüfarzt ausgehändigt und ausgefüllt werden).

   • Bewertung des Leistungsstatus
   • Vollständiges Blutbild, Elektrolyte und Leberenzyme (wenn die Werte an Tag 15 anormal sind).
   • Urinteststreifenanalyse, wenn das Ausgangsergebnis anormal ist
   • Klinische Tumormessungen sollten vor jedem Behandlungszyklus durchgeführt werden
   • Radiologische Tumormessungen sollten alle 2 Behandlungszyklen durchgeführt werden.
   • Passen Sie gegebenenfalls die Dosis des nächsten Zyklus an (siehe Abschnitt 5.2.3).

   Auswertung Tag 8

   • Komplettes Blutbild

   Auswertung Tag 15

   • Großes Blutbild, Elektrolyte und Leberenzyme

   8.4 Bewertung der Reaktion

   Das Ansprechen der Patienten ist nach 2 Therapiezyklen auswertbar. Klinische Tumormessungen sollten vor jedem Behandlungszyklus durchgeführt werden. Radiologische Tumormessungen sollten alle 2 Behandlungszyklen durchgeführt werden.

   Wenn ein Patient zum ersten Mal die Ansprechkriterien (siehe Abschnitt 7) für CR, PR oder SD erfüllt, wird 4 oder mehr Wochen später eine weitere klinische und radiologische Tumorbeurteilung durchgeführt, um zu dokumentieren, dass das Ansprechen mindestens 4 Wochen angehalten hat.

   Die klinische Tumorbeurteilung nach jedem Zyklus und das radiologische Ansprechen des Tumors nach jeweils 2 Zyklen werden bis zum Abschluss der Behandlung oder bis zum Absetzen des Patienten fortgesetzt.

   8.5 Nachsorge nach der Behandlung

   Ansprechende Patienten werden alle 2 Monate nach Abschluss der Chemotherapie überprüft. Die klinische Tumorbeurteilung wird alle 2 Monate durchgeführt. Eine radiologische Tumorbeurteilung wird alle 4 Monate durchgeführt. Diese werden fortgesetzt, bis das Fortschreiten der Krankheit dokumentiert ist.

   Patienten, die nie ein Ansprechen hatten, und Patienten mit Krankheitsprogression nach einem zuvor dokumentierten Ansprechen werden alle 3 Monate hinsichtlich der Überlebensdaten nachbeobachtet.

9. BEENDIGUNG UND RÜCKTRITT DER BEHANDLUNG

Ein Patient gilt als abgeschlossen, wenn:

• Der Patient hat 6 Therapiezyklen abgeschlossen.
• Der Patient hat eine bestätigte CR oder bestätigte PR und erhielt mindestens 4 Therapiezyklen und der Prüfarzt ist nicht der Ansicht, dass eine weitere Therapie indiziert ist.
• Der Patient behielt während der Behandlung für mindestens 8 Wochen einen Status SD bei und erhielt mindestens 2 Behandlungszyklen.
• Patient hat PD nach Abschluss von mindestens einem vollständigen Behandlungszyklus.
• Ein Patient wird wegen nicht akzeptabler Toxizität aus der Studie genommen.

Patienten können aus folgenden Gründen von der Behandlung abgesetzt werden:

• Unerwünschte Erfahrungen, einschließlich zwischenzeitlicher Erkrankungen oder inakzeptabler Toxizität.
• Wenn der behandelnde Arzt der Meinung ist, dass eine Änderung der Therapie im besten Interesse des Patienten wäre.
• Protokollverletzung (einschließlich Nichteinhaltung).
• Rückzug des Patienten auf seinen/ihren Wunsch aus anderen als den oben genannten Gründen.
• Nachverfolgung verloren.

Alle Patienten werden hinsichtlich des Krankheitsstatus und des Überlebens bis zum Tod nachbeobachtet. 10. BEWERTUNG DER LEBENSQUALITÄT (QoL).

Es ist wichtig, dem Patienten zu erklären, dass die QoL-Beurteilung ein wichtiger Teil der Studie ist und dass alle Abschnitte beantwortet werden sollten, auch wenn der Patient sie für irrelevant hält. Es sollte betont werden, dass das Ausfüllen dieser Formulare den Ärzten hilft, mehr über die Auswirkungen der Behandlung auf das Wohlbefinden der Patienten zu erfahren.

Eine andere benannte Kontaktperson als der verantwortliche Kliniker, der den Patienten im Rahmen der Studie betreut, muss benannt werden, um die Verantwortung für die Verwaltung, Sammlung und Überprüfung der ausgefüllten EORTC QLQ-C30- und QLQ-LC13-Fragebögen zu übernehmen. Der Fragebogen muss gemäß den EORTC-Richtlinien zur QoL-Beurteilung vor Rücksprache mit dem Kliniker ausgefüllt werden. Sie sollten überprüft werden, um sicherzustellen, dass alle Fragen beantwortet wurden; Gehen Sie gegebenenfalls sofort zum Patienten zurück und bitten Sie ihn, fehlende Angaben zu ergänzen. Wenn eine Untersuchung aufgrund eines administrativen Versäumnisses versäumt wird, sollte der Patient telefonisch oder schriftlich kontaktiert werden, und es sollte eine Vereinbarung getroffen werden, dass der Fragebogen innerhalb einer Woche nach der geplanten Untersuchung ausgefüllt wird.

Der Fragebogen kann vom Patienten ausgefüllt werden, wenn er/sie in der Lage ist, die Sprache des Fragebogens zu lesen und zu verstehen. Andernfalls sollte die benannte Person für die Verwaltung der QoL die Fragen wie geschrieben in der Sprache vorlesen, die der Patient versteht, und die Antworten auf jede Frage aufzeichnen, ohne seine/ihre Antwort vorwegzunehmen. Die Versandart sollte im Fragebogen vermerkt werden.

11. RANDOMISIERUNGSVERFAHREN

Die Studienteilnehmer erhalten nach dem Zufallsprinzip entweder Gemcitabin als herkömmliche 30-minütige Infusion oder eine protrahierte Infusion, jeweils in Kombination mit Carboplatin.

11.1 Schichtung

Die stratifizierte Randomisierung wird nach der Minimierungsmethode basierend auf den folgenden Faktoren durchgeführt:

(i) Zentrum (National University Hospital, Sydney Cancer Centre, Johns Hopkins-NUH International Medical Centre) (ii) Karnofsky-Performance-Status (90–100 % vs. 70–80 %) (iii) Krankheitsstadium (IIIB vs. IV)

11.2 Registrierung

Die Patienten werden durch einen Telefonanruf bei der Clinical Trials & Epidemiology Research Unit (CTERU) des National Medical Research Council (NMRC) in Singapur (+65 220-1292) zwischen 08:30 und 17:30 Uhr von Montag bis Freitag und von 08:30 bis 08:30 Uhr in die Studie aufgenommen 12.30 Uhr Samstag (Singapur-Zeit) oder per Fax (+65 220-1485) mit der Angabe, dass der Patient in die CTRG L08- oder SQLU02-Studie aufgenommen werden soll.

Vor der Randomisierung sollte eine schriftliche Einwilligung nach Aufklärung zur Teilnahme an der Studie eingeholt werden. Alle Eignungskriterien und Einwilligungsformulare werden überprüft und die Stratifizierungsfaktoren angegeben, bevor die Behandlung zugewiesen wird. Der Patient wird randomisiert einer Langzeitinfusion von Gemcitabin (L) oder einer 30-minütigen Kurzinfusion von Gemcitabin (S) zugeteilt und erhält eine Studiennummer. Das Design umfasst eine gleichmäßige Zuteilung der Patienten zu den beiden Behandlungen. Das Bestätigungsfax wird an den Ermittler gesendet.

12. STATISTISCHE ÜBERLEGUNGEN

Die Berechnung der Stichprobengröße wird auf der Grundlage des Kriteriums der statistischen Auswahltheorie durchgeführt, wie in Simon et al. (62) und Gibbons et al. (63) beschrieben. Unter der Annahme einer Wahrscheinlichkeit von 90 %, die beste Behandlung richtig auszuwählen, und einer erwarteten Ausgangsansprechrate von 40 %, wäre eine Studiengröße von 37 Patienten pro Behandlungsarm erforderlich, um eine 15 %ige Überlegenheit der besten Behandlung gegenüber der anderen festzustellen. Das Gesamtzuwachsziel wäre somit 74 Patienten.

13. STATISTISCHE ANALYSEN

Die statistische Analyse aller Studienendpunkte wird auf der Grundlage der Behandlungsabsicht durchgeführt. Im Fall von Lost to Follow-up werden die Patienten für die Dauer ihrer Beobachtung weiterhin in die Analyse aufgenommen. Die inhärente Vergleichbarkeit der Ergebnisse in diesem randomisierten Phase-II-Design unter Verwendung der statistischen Auswahltheorie stellt sicher, dass die beiden Behandlungen zuverlässig eingestuft werden können, wenn große Unterschiede erzielt werden.

Das beste Ansprechen wird bei der Analyse des objektiven Ansprechens des Tumors verwendet. Bei unerwünschten Ereignissen, bei denen mehrere gleichartige Ereignisse bei einem Patienten aufgetreten sind, wird für die Auswertung nur der Höchstgrad dokumentiert. Die Tumoransprechraten und Toxizitäten zwischen den Behandlungsgruppen werden unter Verwendung von Anteilsschätzungen deskriptiv verglichen.

Die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen bei ansprechenden Patienten werden anhand geeigneter deskriptiver Statistiken bewertet. Die Bewertung des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens wird unter Verwendung der Kaplan-Meier-Technik bei der 1-Jahres-Follow-up-Untersuchung durchgeführt. Bei progressionsfreiem Überleben werden Patienten, deren Krankheit nicht fortgeschritten ist, zum letzten bekannten Lebensdatum zensiert. In ähnlicher Weise zensiert die Analyse des Gesamtüberlebens Patienten, die für die Nachsorge verloren gegangen sind oder die am letzten bekannten Datum am Leben geblieben sind.

Für jede QoL-Dimension werden Änderungen der Werte im Laufe der Zeit zwischen den Behandlungsarmen mittels geeigneter grafischer Darstellung oder deskriptiver Statistik verglichen.

Für diese randomisierte Phase-II-Studie ist keine Zwischenanalyse geplant.

14. ETHISCHE ÜBERLEGUNGEN

14.1 IRB/Ethikkommission

Vor Beginn der Studie wird das Protokoll dem Krankenhaus und dem Forschungs- und Ethikausschuss des Gesundheitsministeriums oder einer gleichwertigen Gruppe zur Überprüfung und Genehmigung vorgelegt. Die Genehmigung des Protokolls und die Einverständniserklärung müssen eingeholt werden.

14.2 Patienteninformationen

Der verantwortliche Arzt wird den Patienten über die Hintergründe und den aktuellen Wissensstand der untersuchten Behandlung unter besonderer Berücksichtigung bekannter Wirkungen und Toxizitäten informieren. Der Patient wird über den Untersuchungscharakter dieser Behandlung und insbesondere über den Randomisierungsprozess dieser Studie aufgeklärt. Der Patient wird über sein Recht aufgeklärt, die Studie jederzeit ohne Strafe im Hinblick auf die Fortsetzung der Behandlung in dieser Einrichtung und durch dieselben Ärzte seiner Wahl abzubrechen. Vor der Anrechnung unterschreiben alle Patienten eine schriftliche Einverständniserklärung.

14.3 Einverständniserklärung

Die Einverständniserklärung sollte den Anforderungen der letzten Überarbeitung der Deklaration von Helsinki und allen anwendbaren Vorschriften und Richtlinien wie der Good Clinical Practice (Singapur) entsprechen.

Die Studie wird jedem potenziellen Kandidaten vollständig erklärt und der Proband muss sein Einverständnis geben, indem er das Einverständnisformular unterschreibt und datiert.

Die Zustimmung muss eingeholt werden, bevor alle protokollpflichtigen Verfahren durchgeführt werden, einschließlich aller Verfahren, die nicht Teil der normalen Patientenversorgung sind.

dFdC- und dFdU-Plasmaspiegel

Zehn Milliliter Blut werden bei 0 Stunden (Grundlinie), 10 Minuten, 30 Minuten, 10 Minuten vor dem Ende der Infusion und 30 Minuten, 1 Stunde, 2 Stunden nach dem Ende der Infusion entnommen. Das Blut wird in 10-ml-Röhrchen (mit grünem Deckel) abgenommen, die Heparin und 5 Mikromol Tetrahydrouridin enthalten. Die Röhrchen werden dann 15 Minuten lang bei 3300 U/min zentrifugiert und das überstehende Plasma wird dann zur sofortigen Lagerung bei -80 °C in einfache Röhrchen (mit rotem Deckel) überführt. Die Proben werden mit dem Patientennamen, der ID-Nummer, dem Datum, der genauen Zeit der Probe und der Protokollnummer beschriftet. Ein pharmakokinetisches Formular wird die Plasmaproben zum Pharmakologie-Labor im Department of Pharmacology der National University of Singapore, c/o Prof. Lee How Sung, begleiten.

DFdC- und dFdU-Spiegel im Plasma werden unter Verwendung von Umkehrphasen-HPLC gemessen, wie von Grunewald (22) beschrieben. Kurz gesagt werden 20 Mikroliter bis 50 Mikroliter Plasma auf eine analytische C18-mBondapak-Säule (Waters Associates, Inc.) injiziert. Die Komponenten werden mit einer mobilen Phase getrennt, die aus einem 30-minütigen linearen Gradienten besteht, beginnend mit 100 % Lösung A (0,5 M Ammoniumacetat, pH = 6,8) und endend mit 60 % Lösung B (50 % Methanol in deionisiertem Wasser). Die Fließgeschwindigkeit beträgt 1,5 ml/min. Die Detektionswellenlängen sind 275 nm und 262 nm für dFdC bzw. dFdU.

16.2 Intrazelluläre dFdCTP-Spiegel

Es werden Blutproben entnommen, um intrazelluläres dFdCTP zu testen. Nur 3 Proben pro Patient, die 10 Minuten nach Beginn und 10 Minuten vor Ende der Infusion von Gemcitabin entnommen werden, und eine in der Mitte der Infusion, werden auf dFdCTP untersucht.

Das Plasma wird zunächst durch 20-minütige Zentrifugation bei 3300 U/min vom Blut getrennt. Mononukleäre Zellen werden dann durch Ficoll-Hypaque-Dichtegradientenzentrifugation isoliert und Desoxyribonukleosidtriphosphate werden mit 0,4 NHClO 4 extrahiert und das säureunlösliche Material wird durch Zentrifugation entfernt. Anschließend wird der Überstand vorsichtig mit Kaliumhydroxid auf pH 7 neutralisiert und anschließend das ausgefallene KClO4 abzentrifugiert. Ein Ionenaustausch-Hochleistungsflüssigkeitschromatographieverfahren wird dann verwendet, um das dFdCTP abzutrennen und zu quantifizieren.

17. STUDIENVERWALTUNG

17.1 Verantwortlichkeit für Arzneimittel

Gemcitabin-Vorräte werden von Eli Lilly zu Versuchszwecken bereitgestellt, und alle diese Fläschchen werden in der Apotheke vor Ort abgerechnet.

17.2 Pflege von Patientenakten

Die klinischen CTRG-Berichtsformulare werden verwendet, um Daten für diese Studie aufzuzeichnen. Alle klinischen Patientenberichtsformulare werden an das CTRG-Büro (+65 777-5545) gefaxt. Eine Kopie des Eignungsberichtsformulars, des Randomisierungsberichtsformulars (für Phase II), des Studienplans, der Einverständniserklärungen, der Labor- und radiologischen Berichte und der QoL-Bewertung jedes Patienten wird im CTRG-Büro aufbewahrt. Alle Aufzeichnungen werden für einen Zeitraum von 6 Jahren nach Abschluss der Studie gemäß den GCP-Richtlinien von Singapur aufbewahrt